管腔内支架研究和开发的现状及展望

欧阳墉，张学军，欧阳雪晖

进入21世纪以来，随着我国经济的快速增长和人民生活水平的提高，人口老龄化程度日趋明显，心血管疾病（特别是心、脑血管疾病）和肿瘤的患病率逐年增加，血管性和非血管性管腔内支架（endoluminal stent，ES）的应用也更为广泛；为提高其疗效和植入支架的长期开通率，对ES制作材料和构型设计等方面的更新或改进的研究也从未中断，ES及其相关的介入器材的研发产业和市场也随之日益兴盛。我们通过近期文献复习和对国内市场的调查分析，对近年来ES在材料学和构型设计的主要更新/改进以及ES及其相关介入器材研发产业/市场的现状，进行图文相结合的全面详细阐述，并对其未来的发展趋势作初步探讨。

1 ES材料学的现状和展望

近年来，在ES制作材料上，主要的改进或更新可概括为四方面。

1.1 金属/合金材料

金属/合金材料制成的管腔内支架（endoluminal metal stent，EMS）常用的材料仍然是316L不锈钢（316LSS）、镍钛合金 （nitinol） 和钴铬合金 （如Elgiloy），三者的物理特性不一，尤其是机械性能各有其特点。钴铬合金与316LSS相比较有以下优势［1］：机械强度较 316LSS 高（拉伸强度为 2590 Mpa：700～800 Mpa，屈服强度为 1970 Mpa：350～700 Mpa），弹性模量较 316LSS低（125 ～ 218 Gpa：195～258 Gpa），并且其密度较高，又属非铁磁性；从而钴铬合金具有更强的径向抗力 （RRF）或箍力（HS）和弹性，适于制成超细（支架杆截面积更小）、超强和超柔顺性EMS，并利于输送到位、X线下监踪（可视性好）和MRI随访检查。因此，不少传统的316LSS EMS已相继被钴铬合金EMS所取代，包括早期的316LSS Wallstent（释放后有较高的纵向短缩率），早已改用钴铬合金制成新型的Wallstent和覆膜的 Wallgraft（Boston scientific 公司）；近期市场销售的RACER肾动脉EMS（Medtronic公司）和外周血管SCUBA EMS（Innovative Technologies公司）以及近年各家研发的新型药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）的支架平台都是以钴铬合金取代316LSS，如 Endeavor DES （Medtronic 公司）、Taxus第4代 DES （Boston Scientific公司）、FirebirdⅡ型DES（上海微创公司等）［2-3］，见图 1。

图1 钴铬合金RACER肾动脉EMS（左）和SCUBA外周血管EMS（右）

在支架的金属/合金材料中，近年出现的另一新成员是可降解（或可吸收）性镁合金和铁合金，它们已成为21世纪的可降解性EMS的研究热点。通过许多学者的研究，可降解性镁合金EMS已初步应用于临床，例如 2005年Zartner等［4］曾将可降解性镁合金支架植入1例左肺动脉闭塞女婴，并获得满意疗效。2007年Erbel等［5］曾在平均年龄61.3岁的63例冠状动脉患者植入71枚可降解性镁合金支架，1年的随访结果显示支架于术后35 d开始降解，98 d降解完毕，未见支架内血栓形成和再狭窄（图2）。但是，镁合金支架仍存在一些有待克服的缺点，包括早期的弹性回缩，降解速度过快（多在4个月内完全降解）而降低其径向抗力，降解的金属离子在体内积存可能引起不利的不良反应等，因此，至今尚无正式的商售产品用于临床。可降解铁合金支架经动物实验已证实具有良好的生物相容性和较强的径向抗力，但由于其早期出现的点蚀式降解可降低其机械性能以及其所具有的铁磁性而致MRI相容性差等，至今尚无临床应用报道［6-7］。

图2 全降解镁合金BDS的各种构型

1.2 高分子聚合物材料

不可降解性高分子聚合物材料，如膨体聚四氟乙烯 （ePTFE）、聚对苯二甲酸乙二酯或称聚酯（PET）、聚氨酯（PU）以及聚碳酸酯与氨基甲酸乙酯的共聚物（corethane）等，仍然是覆膜EMS的主要覆膜材料，尚无更优质的同类材料出现［1-3］。然而，可降解性高分子聚合物在新型支架的研发中却有较大进展，主要用于生物可降解支架或称全降解支架（bio-degradable stent，BDS）和全降解 DES 的支架平台材料以及新型金属/合金DES的新涂层材料。在BDS中，现今较为成熟的首推日本Tamai等研发的以聚左旋乳酸 （PLLA）为制作材料的全降解支架——Igdu-Tamai BDS，该支架于2000年应用于50例冠状动脉患者63处病变血管，1年随访再狭窄率为19%，4年后续评估平均狭窄率为25%，无不良事件的存活率为82%，证实了Igdu-Tamai BDS的长期安全性［8-9］（图 3）。 其次，美国 Guidant公司于2006年也应用PLLA研发出一种载有依维莫司（eVerolimus）涂层的全降解DES，称之为BVS支架，并于2007年应用于30例低风险冠状动脉患者，6个月的随访结果显示临床成功率为93.5%、急性回缩率为6.85%，3年随访未见有支架内血栓形成，证实了BVS支架的临床安全性［10-11］。但是，这些BDS或全降解DES仍存在一些有待克服的缺点，如径向力的不足以及其降解速率与机械性能未达到理想的匹配等。此外，现今各家研发的以EMS作为支架平台的新型DES，如前述的Endeavor DES、Taxus第 4代 DES、FirebirdⅡ型 DES和 EXCEL DES（山东吉威公司）等，其载药涂层都已改用生物可降解性高分子聚合物，期望以此种改进降低DES的支架内血栓形成等严重并发症的发生率，但目前尚无长期（3 年以上）随访结果证实［12］。

图3 Igdu-Tamai BDS

1.3 金属/合金与高分子聚合物材料的伍用

2009年Tokuda等［13］尝试以镍钛合金丝与基纶（Zyron，或 polypara-phenylene-benzobisoxazole，PBO）纤维制成混编支架（图4），体外实验表现其径向抗力和柔顺性均优于镍钛合金支架 （如Ultraflex），适用于关节处血管以及胃肠道和胆道狭窄性病变，但至今尚未见临床应用报道。

图4 左图为NiTi-Zyron（NZ）混编支架示意图，右图示其径向抗力和抗扭曲性能优于NiTinol EMS

1.4 纳米材料和应用纳米技术改性的材料

纳米材料由于其具有的纳米效应，而使其在化学活性和催化性、力学、热学、磁学、光学和电学等方面呈现出与同质块体材料明显不同的特性，例如在力学上呈现为材料强度和硬度增强的同时具有超塑性和超延展性。另外，被称之为“纳米之王”的碳纳米管 （CNTs）、金属或金属氧化物纳米粒（nanoparticles，NPs）等，与高分子聚合物制备成的纳米复合材料，也可发生改性，而获得需求的物化性能，为新型支架的研发开辟了一条新途径。楚建军等［14］和董生等［15-16］曾经相继应用纳米材料或纳米技术改性的材料研发出新型放射性核素支架，并于动物实验获得满意结果。2012年熊筱伟等［17］对FirebirdⅡ型DES的降解性聚合物SIBS进行纳米技术改性后制备成新型SIBS雷帕霉素DES，同年赵钢等［18］研发出载有匹伐他汀的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）NPs涂层 DES（图 5），经动物实验证实这2种新型DES在抑制内膜增生的同时并不延迟（甚而可促进）血管再内皮化过程，从而可降低传统的雷帕霉素或紫杉醇DES并发支架内血栓形成（尤其是迟发性血栓形成）的风险，但其临床应用和疗效还有待进一步研究。

图5 匹伐他汀PLGA纳米粒子涂层支架

上述4种采用新型材料（或材料更新）研发的ES中，以BDS和全降解DES的发展前景最好，虽然仍存在一些缺点，也只成功地应用于有限的临床病例，但随着研究的深入，将有可能成为“无支架内血栓形成/再狭窄并发症和病变血管再通后不残留任何支架组分”的理想支架。纳米材料和纳米改性材料制备的ES，虽然仍处于动物实验阶段，但随着研究的进展，也可能会成为可预防再狭窄支架研发中的另一个重要突破口，并有望在将来应用于临床。由于篇幅所限，有关BDS、DES、放射性核素EMS、转基因EMS、内皮祖细胞种植或捕获EMS和热效应EMS等可预防再狭窄支架的研究进展，将于另文专题阐述。

2 ES构型改进的现状和展望

ES的物化特性不仅与其制作材料有关，而且其机械性能更与自身构型密切相关，例如支架的RRF（或HS）强度、金属表面积大小、顺应性（柔顺性和贴壁性）好坏和纵向短缩率的程度等，此外支架构型还与其植入后所引起的继发性血液流变学变化有关；所以，支架构型已被认作为一种支架长期开通率和疗效的主要影响因素之一［1，3，19-21］。 为此，不论是自扩式、球扩式或温控式镍钛合金支架，一代又一代都在不断地进行构型改进。但是，在早期，由于支架的制作方法和工艺技术落后，支架大多数只能限于“Z”形、螺旋状或菱形网格状构型。近年来，随着计算机辅助设计的精密机械以及自动化激光切割加工、电子加工和自动化编织技术的应用，现今已能制出精细完美、构型多样化的ES，而且可依据靶血管或非血管性管腔的解剖结构、病理和生理的不同状况以及临床所需的特殊功能等，应用计算机辅助设计出最优选的相应支架构型。现将近年来支架构型的主要改进例举如下［1-3，22］：① 为增强支架的RRF（或HS）和贴壁性的闭合单元构型设计（简称闭环）：其闭合单元已不限于单一的菱形网格，也可呈不均一几何图形，如用于肾动脉的Genesis EMS（Johnson&Johnson公司），用于颅内血管的Enterprise EMS（Johnson&Johnson 公司，部分释放不满意时可回收再次释放）和LEO EMS（法国Balt公司）以及前述的2种钴铬合金EMS（图1和图6）。②为增强支架顺应性开放单元构型设计 （简称开环）：其开放单元多呈 “Z”形峰对谷构型设计，如Precise颈动脉 EMS（Johnson&Johnson 公司），用于颅内血管的Neuroform EMS（Boston Scientific公司）（图7）。③ 为同时增强支架的RRF（或HS）和顺应性而采用不同径值支架杆的构型设计：如Sentinol nitinol EMS和 Express EMS（Boston Scientific公司）以及 Maris nitinol EMS（Innovative Technologies公司）（图8）。④ 为降低支架纵向短缩率并同时增强其顺应性的构型设计：在短径支架单元之间常用曲桥链接，如 Genesis EMS（Johnson&Johnson公司）（图 6），而在长径（120 ～ 170mm）EMS之单元或节段间常采用规律性相位差排列或螺旋状排列设计的直桥链接，如 Lifestent（Bard 公司）、Long SMART（Johnson&Johnson公司）和 Zilver（Cook 公司）等EMS（图9）。⑤为防止胆汁渗漏入支架腔而具有双层ePTFE覆膜构型设计的Viatorr EMS（W.L.Associate公司），专用于TIPS（图10）。⑥为防止支架移位/脱失而于支架一端或两端呈蘑菇状构型设计的茅氏覆膜EMS（南京微创公司），专用于食管、胃肠道狭窄/瘘的治疗（图11）。⑦ 为防止移位/脱失而呈“〈”形链接或倒Y形构型设计的韩氏覆膜EMS（南京微创公司），专用于气管、支气管狭窄/瘘的治疗（图12）等。展望未来，随着ES的临床应用范围的扩大和支架制作技术工艺的进展，支架构型还将会进一步改进，构型更完善的支架还会不断问世。

图6 Genesis EMS（左），Enterprise EMS及其在宽颈脑动脉瘤弹簧圈栓塞术中的应用（右）

图7 Precise颈动脉EMS（左），及其良好的顺应性（右）

图8 Sentinol EMS（左）和 Express EMS（右）

图9 Long SMART EMS呈上下逆向排列直桥链接 （上），LifeStent EMS呈螺旋状排列直桥链接（下）

3 ES及其相关介入器材研发产业/市场的现状和展望

图10 Viatorr覆膜EMS及其应用

图11 茅氏覆膜EMS

图12 三型韩氏覆膜EMS

近年来，管腔内支架成形术在我国已取得很大进展，无论在临床应用范围、技术成功率和疗效等方面，都不逊于一些发达国家，在病例总数上甚至还超过发达国家。然而，在ES及其相关介入器材（特别是血管支架方面）的研发产业和市场上，绝大多数仍被国外公司所占领，依序排列为：美国的Johnson&Johnson公司 （Cordis公司于20世纪90年代被其收购兼并），美国的Medtronic公司（AVE公司于20世纪90年代被其收购兼并），美国的Boston Scientific公司，美国的Abbott公司（2006年收购兼并Guidant公司后进入此领域），其次则为美国的Cook公司和Bard公司以及日本的Terumo公司和欧州的Soron公司等。在我国，近年来也有20余家研发的ES进入国内市场，其中以上海微创、北京乐普和山东吉威等3家公司名列前3名，但在市场的占有率都较低。在ES成形术 （特别是血管方面）的配套介入器材（如球囊导管、导管、导丝、远端保护器或伞、栓塞弹簧圈等）的研发产业/市场上，国产化率更低（<20%），仍然是基本依赖进口。以应用于心、脑血管疾病治疗的EMS为例，进一步显示我国在ES及其相关介入器材研发产业/市场落后的状况［2-3］：用于冠状动脉疾患的 DES，主要是 Cypher DES（Johnson&Johnson 公司）和 Taxus DES（Boston Scientific公司），上海微创公司的Firebird DES是国内用量最大的国产品牌DES。近年来脑血管支架发展很快，可分为两大类：针对缺血性脑卒中的防治，临床使用的颈动脉支架主要是Precise EMS（Johnson&Johnson 公 司 ）、Acculink 和 Xact EMS（Abbott公司）以及 Taurus EMS（上海微创公司），术中常用的远端保护器（伞）是Accunet和Emboshield保护器（Abbott公司）、Angioguard 保护器（Johnson&Johnson公司）、Filterwere保护器 （Boston Scientific公司）以及Aether保护器（上海微创公司）等，临床常用的颅内血管支架是Neurolink EMS（Abbott公司）、Apollo EMS（上海微创公司）、BOA EMS（法国Balt公司）和 Wingspan EMS（Boston Scientific 公司）等；另一类是针对出血性脑卒中的脑动脉瘤的弹簧圈和相关支架技术，临床常用的弹簧圈有Tetris/TS弹簧圈（美国 EV3 公司）、HydroCoil（Microvention 公司）和 MatrixCoil（Boston Scientific 公司）等，常用的相关支架有Neuroform EMS、Enterprise EMS和LEO EMS（法国 Balt公司）等。

在备材、加工精度和某些标准/参数要求相对较低的非血管ES及其配套介入器材的研发方面，尤其是食管、胃肠道和气管、支气管支架，近年来我国发展较快并有一定创新性，性价比也较进口支架高。所以，在国内市场占有率就相对较高，特别是南京微创公司的同类产品，经过多年的努力已打入国际市场。

我国的ES（尤其是血管支架）及其相关介入器材在研发产业/市场上滞后的原因有多方面，主要是备材缺乏、技术落后和体制不健全，包括高科技生物材料（如支架管材、丝材、膜材和显影材料等）的物化性能和生物相容性达不到要求，计算机辅助设计的精密机械、金属/合金加工（如激光加工和电子加工）和模具制造等相应先进设备的缺乏，高水平专业研究人员和平台（如支架与药物/基因相结合的实验和临床研究组织团队等）的不足，国际认可的第三方检验机构、国家行业标准和新产品的规范性三期临床应用研究等未能建立或健全［2］。展望未来，面对现今快速发展的介入器材现状和庞大的国际市场的激烈竞争，急需加速我国ES及其相关介入器材的国产化过程。为此，必须克服上述不足之处，医研工紧密结合，共同努力改变我国目前的滞后现状。

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