谷氨酰胺联合乌司他丁治疗对急性重症胰腺炎患者炎症因子的影响

曾卫华，杨春丽，贺慧为，陈 志

（江西省人民医院重症医学科，南昌 330006）

急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是外科最为凶险的急腹症之一，具有起病急、发展迅速、并发症多及病死率高的特点。SAP早期出现严重的全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），随着SIRS的发展势必导致胰外多器官损伤，甚至导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction symdrome，MODS）的发生。有研究［1］表明，谷氨酰胺（glutamine，Gln）能保护胃肠黏膜屏障，减少肠道毒素及细菌回吸收；同时Gln是肠黏膜的重要能源物质，为肠黏膜上皮细胞、淋巴细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞等快速生长分化的细胞提供能量。乌司他丁（ulinastain for Injection，UTI）是一种从人尿中提取精制的高效广谱的蛋白酶抑制剂，具有抑制胰蛋白酶、透明质酸酶等糖类和脂类水解酶的作用，还能抑制内源性休克因子及多种炎症介质的产生，从而起到保护机体重要器官的作用［2］。本文就Gln联合UTI治疗对SAP患者炎症因子的影响研究报告如下。

1 对象与方法

1.1 SAP的诊断标准

具备急性胰腺炎的临床表现和生化改变，且具下列之一者：1）局部并发症（胰腺坏死、假性囊肿、胰腺脓肿）；2）：器官衰竭；3）Ranson评分≥3，急性生理学与慢性健康状况评分系统（APACHE2Ⅱ）［3］评分≥ 8；4）CT分级为D、E。排除标准:1）不符合入选标准者；2）不愿意继续实验者；3）患有严重肝、肾、心血管及造血系统疾病者；4）合并有严重外伤或吸入性损伤者；5）发生严重的消化道出血者；6）妊娠期或哺乳期妇女；7）精神状态不能合作者。

1.2 研究对象

选择2009年2月至2011年12月在江西省人民医院重症医学科住院治疗的SAP患者52例，均符合SAP的诊断标准。将52例患者按随机数字表法分为2组，每组26例。观察组：男16例，女10例，年龄35～75（64±9）岁，APACHEⅡ为（20.4±2.2）分；对照组：男14例，女12例，年龄35～75（68±10）岁，APACHEⅡ为（20.2±1.8）分。2组患者性别、年龄、APACHEⅡ评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法

2组患者均常规给予禁食、禁水、胃肠减压、液体复苏、纠正电解质紊乱、抗生素控制感染、抑制胰液分泌、解痉止痛等治疗，根据需要部分患者必要时均给予呼吸机辅助呼吸及持续肾脏替代治疗（CRRT）。2组患者入院后第2天开始均给予等氮、等热量的全胃肠外营养（TPN）7 d，热量180 kJ·kg-1·d-1，采用葡萄糖和脂肪乳剂双能源3∶2比例提供，氨基酸2.0 g·kg-1；非蛋白热量：氮量=628.5 kJ:1 g。7 d为1个疗程。观察组在氨基酸治疗中0.5 g·kg-1由Gln提供，在此基础上给予UTI（广东天普医药股份有限公司，批号：H19990134）20 kU+生理盐水10 mL静脉注射，q8h，7 d为1个疗程。

1.4 观察指标

留取2组患者在营养治疗前1 d和治疗后8 d的静脉血3 mL，缓慢注入含有10%EDTA的干燥试管中，立即摇匀，30 min内离心（2000 r·min-1）10 min，取上层血浆－80℃冻存待检。采用鲎试剂定量法检测内毒素（LPS），ELISA（酶联免疫吸附法）法检测肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-2、IL-6、IL-10的水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2组患者治疗前后炎症因子变化的比较见表1。

表1 2组患者治疗前后炎症因子变化的比较

3 讨论

在SAP时，病情恶化可能与急性胰腺炎后继发的肠黏膜屏障及免疫异常有关。在胰腺损伤的初期，全身免疫系统表现出类似感染时的SIRS，是感染或非感染作用下机体炎症反应和抗炎反应失衡的一种表现，并释放大量细胞因子，广泛作用于微血管系统，造成微循环血栓形成及正常组织脏器损伤，如果这种炎症继续失控恶化，最后不可避免地引起MODS，最终导致多器官功能衰竭（MOF）。因此，如何控制SIRS的发生，中断SIRS向MODS、MOF的发展是当前SAP救治的重要问题。

在急性胰腺炎的情况下，通过神经-内分泌调节使消化道血供减少，经常会造成肠道的缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤，出现消化道黏膜的屏障功能破坏，肠道黏膜通透性增高，导致肠源性细菌及LPS移位［4］。LPS可激活补体，产生血管活性物质以及刺激细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8的产生和释放,增加SAP的并发症发生率。UTI是一种广谱蛋白水解酶抑制剂，除了抑制一些消化酶分泌的作用外，主要还抑制白细胞过度激活、黏附及炎性介质释放，减轻各种炎性介质和蛋白酶对机体组织器官功能的损伤。黄福利［5］的研究也显示UTI能有效地调控患者血浆C－反应蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6和IL-10的水平，通过上调抗炎因子和下调促炎因子抑制过度的炎症级联反应，对SIRS有较好的治疗效果，较早地阻断SIRS向MODS的发展。Gln是血液循环和组织内游离氨基酸池中含量最高的氨基酸，Gln是L-谷氨酸的-羧基酰胺化合物，在维持人体正常生理代谢方面起着重要作用，是应激状态下小肠黏膜细胞唯一的能量［6］。Gln可以降低肠道通透性和减轻细菌移位水平，从而在维护肠道黏膜屏障的完整性上产生积极的影响，是肠道修复最重要的营养物质［1］，Coeffier等［7］研究发现，Gln可降低IL-1诱导前炎性细胞因子（IL-6）的产生，增加抗炎因子IL-10的产生。有研究［8］发现，Gln是一些快速代谢细胞的重要能源物质，具有多种功能，如促进免疫细胞增殖、保护机体细胞免受氧化应激损伤和减少细胞凋亡等，在诱导脓毒症及败血症的实验模型后给予单一Gln静脉注射，结果显示，Gln可通过调节炎性介质，如增加IL-10水平，减少中性粒细胞趋化因子1和IL-6水平，从而减轻肠道上皮细胞凋亡，有利于脓毒症及败血症的治疗。

本研究结果显示：对照组SAP单纯营养支持不能降低血中LPS水平，而观察组降低LPS水平明显优于对照组，且TNF-α、IL-6较对照组也显著下降（均P＜0.01）。IL-10主要由Th2细胞产生,而且受到LPS诱导表达。IL-10对免疫应答主要起到抑制作用，能抑制巨噬细胞抗原递呈，抑制巨噬细胞活化及继发的细胞免疫反应，抑制NF-KB、PI-3K和p70S6激酶活化，从而抑制多种基因转录，减少TNF-α、IL-6等炎症因子的分泌。在本研究中，笔者比较了单纯营养支持、添加了Gln及UTI的营养支持对SAP患者炎症因子的影响，经过分析得出如下结论：联合使用Gln及UTI较单纯营养支持更能有效地改善SAP患者的营养状况、提高患者的免疫力。

［1］Dos Santos R D，Viana M L，Generoso S V，et al.Glutamine supplementation decreases intestinal permeability and preserves gut mucosa integrity in an experimental mouse model［J］.JPEN J Parenter Enteral Nutr，2010，34（4）:408-413.

［2］Koizumi R,Kanai H,Maezawa A，et al.Therapeutic effects of ulinastatin on experimental crescentic glomerulonephritis in rats［J］.Nephron，2000，84（4）:347-353.

［3］谢铎文，潘景业.急性生理学与慢性健康状况评分系统：1978－2010［J］.中国中西医结合急救杂志，2010，7（6）：378－381.

［4］Swidsinski A,Loening Baucke V,Theissig F,et al.Comparative study of the intestinal mucus barrier in normal and inflamed colon［J］.Gut,2007,56（3）:343-350.

［5］黄福利.乌司他丁对急性重症胰腺炎患者血清IL-6、TNF-a水平及肝肾功能的影响［J］.山东医药，2009，49（43）:84-85.

［6］Ducroc R，Sakar Y，Fanjul C,et al.Luminal leptin inhibits L-glutamine transport in rat small intestine:involvement of ASCT2 and B0AT1［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2010，299（1）:G179-G185.

［7］Coeffier M，Marion R，Ducrotte P,et al.Modulating effect of glutamine on IL-1beta-induced cytokine production by human gut［J］.Clin Nutr,2003,22（4）:407-413.

［8］Oliveira G P，Oliveira M B，Santos R S，et al.Intravenous glutamine decreases lung and distal organ injury in an experimental model of abdominal sepsis［J］.Crit Care，2009,13（3）:R74.