多晶型性研究对β－内酰胺类抗生素质量控制的意义

潘宇

【摘 要】本文对β-内酰胺类抗生素的多晶型现象，以及不同晶型对药物性状、溶解度、水分、溶解速率、抽针试验、可见异物、含量等理化性质的影响进行了初步探讨，旨在提醒生产厂家在对该类抗生素进行研究时，尤其是在仿制同类品种时，注意到不同晶型可能影响产品的最终质量和稳定性，选择合适晶型与生产工艺。

【关键词】β-内酰胺类抗生素晶型质量控制

【中图分类号】R927【文献标识码】A【文章编号】1672-5158（2013）02-0335-01

一、晶型简介 相同的化学物质在不同的外界条件（温度、压力等）下，可具有不同的状态或晶体结构

固态相变是指固体物质在不同条件下发生的结构转变，有的物质当外界条件恢复到起始状态时，相状态又随之恢复到原先的状态。根据热力学观点，同一物质不同晶体结构之间的转变存在能量的交换过程，也就是说同一物质不同晶型在热力学方面的参数如自由能、熵、体积，比热等是不一样的，这就造成相同物质不同晶型间溶解度、熔点等物理性质存在一定差异，对于药物来说，上述差异进而影响了药物的内在质量、稳定性，甚至有效性和安全性 。因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。

二、β-内酰胺类抗生素的多晶型现象及其对产品质量的影响 β-内酰胺类抗生素多具有不同晶型，一般可分为结晶型和无定型，其中无定型产品按照生产工艺可分为冻干品和喷雾干燥品，结晶型样品又可因工艺条件不同形成各种不同晶型

不同的合成路线，不同的提取、精制工艺所产生的原料药晶型很有可能不同，甚至可能得到多种晶型的混合物，或是结晶性物质与无定型粉末的混合物，从而影响药物的质量，进而影响制剂混粉的流动性、休止角、溶解速率等工艺评价指标，一方面可能影响制剂的质量和稳定性，另一方面对某些口服制剂，晶型不一致可能影响药物的溶出，造成药物吸收产生差异，在一定程度上影响其疗效和安全性。因此，需要关注对β-内酰胺类药物的结晶性研究，尤其是晶型稳定性的研究。 β-内酰胺类药物的结晶性影响注射剂的质量，具体体现为影响药物的外观、颜色、溶解度、红外图谱、水分、溶解速率、抽针试验、可见异物、含量等理化性质。（ 1）结晶性与性状 药品的性状不仅仅是药物外观的直观描述，与药物的内在性质也有关系。如对粉末和结晶性粉末的描述，有的药物直观为晶体，但在偏光显微镜下并不呈现双折射现象，也不生成相消干涉（灭点）和相长干涉；有的药物直观为粉末，而在偏光显微镜下却呈现双折射现象和消光位。因此，在对性状进行描述时，不能仅从外观进行判断，需要对药物的结晶性进行检查。目前，中国药典2005年版收载了两种检查方法：偏光显微镜检查法和x-射线检查法。（ 2）结晶性与水分 结晶型样品可因工艺条件不同形成含不同量结晶水的各种晶型，结晶水不同，所形成的结晶物的晶型就会不同，如：头孢唑啉有五分子结晶水、一分子结晶水和无水物三种晶型物质；氨苄青霉素也有无水物结晶、一分子水结晶、三分子水结晶三种不同的晶型。同一药物含水量的变化可以从侧面反应晶型的变化。 （3）结晶性与溶解度 晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异，如：头孢孟多多晶型γ结晶的溶解热为1.92Kcal/mol，脱溶剂α结晶溶解热为-1.0 Kcal/mol，无定型（冻干品）溶解热为-4.4 Kcal/ mol，无定型（喷雾干燥）溶解热为-3.4 Kcal/mol，这种溶剂热的差异导致了不同晶型在溶解度（溶解速度和溶解程度）方面存在差异，同时也可能使药物的稳定性发生变化。 （4）结晶性对抽针试验的影响 药物晶体的粒度在临床应用上也是一个非常重要的问题。药物的晶型影响药物的粒度，混晶的药物或不同晶型的药物很有可能粒径不同，造成粒度分布不均一，影响药物的疗效和安全性。尤其是对一些混悬注射剂，如：注射用苄星青霉素、注射用普鲁卡因青霉素等混悬注射剂，药典规定了抽针实验，即按规定制成水悬浮液，用装有4.5号或5.5号针头的注射器抽取，不得阻塞，这就对药物的粒径及粒度分步进行了严格的限制。另外，有的药物在水溶液中晶体会出现聚合现象。 5.结晶性对药效学的影响 不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。阿莫西林的四种多晶型分别为含三分子、二分子、一分子和零分子的水，体外溶出实验结果依次为：三水合物95.5%，一水合物83.5%，无水物67.6%，二水合物15.8%；体内实验（尿药数据）显示的排泄快慢顺序与体外溶出快慢顺序相同。

基于上述原因，在质量研究以及稳定性考察中，应重视对该类抗生素晶型的研究。对于具有不同晶型的药物，建议在稳定性研究中，增加结晶性的检查，以检测药物晶型的变化。药物的晶型受环境因素影响（如度、湿度、放置时间等）可以相互转变，如果晶格遭到破坏，晶型就会发生改变，从而改变药物本身的稳定性。如：2000年全国评价性抽验品种—注射用头孢哌酮钠，即有结晶性和无定型之分，以典型的结晶性样品和无定型样品各三批，进行加速试验，结果无定型粉末10天含量下降10%，而结晶性样品则下降5%。另外，药物的不同晶型之间是可以转换的，随着晶型的转换，稳定性也是在发生变化的。如结晶水的失去会就导致晶型的变化，头孢拉定二水物结晶是一种引湿性小、化学稳定性好的结晶，其理论含水量为9.34%，但当经过某种方式处理，其含水量降为8.35%时，稳定性显著降低。所以，结晶型药品稳定性的保持是有条件的，这就是必须保持其晶格的完整性。因此，对于存在不同晶型的药物，在稳定性考察中增加对晶型的研究显得比较重要。

三、小结 通过上述论述，可以看到β-内酰胺类抗生素存在多晶型现象，不同晶型间的理化性质存在差异，导致产品质量、稳定性、制剂生产工艺以及有效性等方面存在差异

通过对晶型的研究，一方面，有助于在生产过程中优化条件，降低生产成本，减少能源和资源的消耗及对环境的污染，在贮存过程中可保证制剂的物理、化学稳定性，另一方面了解各种因素对多晶型药物的影响，可以选择合适的晶型，最大限度地减少低效、无效晶型的产生，确保药品使用的安全性和有效性。

参考文献

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[4] FDA-ANDA的多晶型研究指导原则。USP FDA 2007年7月