紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中随机对照研究的Meta分析

2013-06-07陈永法

中国药物经济学 2013年4期

薛原陈永法

薛原陈永法

目的比较评价新辅助化疗情况下，紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌的疗效及毒副作用。方法检索国内外数据库，对符合纳入标准的文献进行质量评价和Meta分析。结果有4项研究纳入分析，共244例患者。紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌有效性比较，合并OR值为0.9（0.54，1.50），经Z检验，P=0.69，差异无统计学意义；紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌引起的不良反应中，白细胞减少合并OR值为0.96（0.58，1.60），经Z检验，P=0.89，差异无统计学意义；脱发合并OR值为0.72（0.42，1.24），经Z检验，P=0.24，差异无统计学意义；肌肉痛合并OR值为0.45（0.26，0.76），经Z检验，P=0.003，差异有统计学意义，即紫杉醇脂质体引起的肌肉痛症状更少；皮疹合并OR值为0.19（0.08，0.44），经Z检验，P=0.0001，差异有统计学意义，即紫杉醇脂质体引起的肌肉痛症状更少。结论紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌疗效相当，不良反应中，血液毒性、脱发等发生率相似，但在引起肌肉痛、皮疹方面，紫杉醇脂质体相对于紫杉醇有所缓解。

紫杉醇脂质体；紫杉醇；乳腺癌；新辅助化疗；Meta分析

乳腺癌是目前全世界妇女中最常见的肿瘤。自20世纪80年代以来，乳腺癌的发病率在全球呈上升趋势，每年以2%～3%的速度递增，特别是在发展中国家尤为迅速。在我国，乳腺癌已成为中国城市女性的“第一杀手”，平均每30人中就有1人罹患此病，每12分钟就有一名女性死于乳腺癌，且正以每年3%～4%的增长率急剧上升。

正因为乳腺癌疾病患者的大幅增长，各研究人员也在不停尝试更有效、更优质的治疗方法。现在相对于术后辅助化疗，还有一种新的治疗理念，称为新辅助化疗，也称术前化疗，即先做全身化疗，再进一步进行局部化疗及全身治疗。由于各项临床实践已证实紫杉烷类药物对乳腺癌患者有着确切疗效，所以人们尝试将此药物用于乳腺癌的新辅助化疗[1]。

目前含紫杉类药物的乳腺癌新辅助化疗已成为应用越来越广泛的一种有效治疗措施[2]。虽然紫杉醇有着良好的抗肿瘤活性，但其在水中的溶解度却非常小。所以市场上的紫杉醇制剂是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的混合溶媒中，这种溶媒在进入人体后极易引起变态反应，如皮疹等。脂质体是一种具有类似生物膜结构的双分子囊状体，作为抗癌药物载体时可以提高疗效，且能降低一定的毒副作用[3]。紫杉醇脂质体就是用磷脂、胆固醇等膜材料，将紫杉醇包裹以避免溶媒引起的变态反应[4]。

现阶段对于紫杉醇脂质体的研究不多，同时也缺乏对现有研究成果的系统分析。因此，笔者检索了2000年～2013年3月国内外数据库中，关于紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中对照研究的文献，并进行统计分析，探讨两者治疗乳腺癌的临床效果与毒副作用差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象已公开发表的有关对比紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中的临床疗效、毒副反应的随机临床对照试验。

1.2 检索策略检索2000～2013年3月中文期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊数据库（维普期刊数据库）、Elsevier数据库、John Wiley期刊全文数据库、SCI数据库中相关中英文文献。中文文献检索词包括紫杉醇脂质体、紫杉醇、乳腺癌、新辅助化疗；英文文献检索词包括Paclitaxel liposome、Paclitaxel、Breast cancer、Neoadjuvant chemotherapy。在初步剔除了重复发表及各数据库同时收录的重复文献后，得到相关文献7篇。

1.3 文献筛选文献纳入标准：纳入的原始文献都是已发表的随机对照试验；试验组干预措施中含有紫杉醇脂质体，对照组干预措施中含有紫杉醇；都是以比较两组临床疗效、安全性为主要研究目的；研究对象为初诊患者，且均经病理学证实为乳腺癌。文献剔除标准：单纯研究紫杉醇脂质体或紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中疗效的文献剔除，比较研究紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌机制的剔除。经过再一次文献筛选后，剔除3篇[2,3,8]，最后共有4篇[4-7]文献入选。

1.4 文献质量评估按照JADAD评分法对最终纳入的文献进行质量评价：1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5 方法

1.5.1 统计学方法本研究利用Review Manager Version 5进行分析，计算优势比（Odds ratio, OR）及其95%可信区间（Confidence interval, CI）。优势比是病例对照研究中表示暴露与疾病之间关联强度的指标。比值（Odds）是指某事物发生的概率与不发生的概率之比，OR值即为试验组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。

RevMan使用Q检验和计算I2值来检验异质性。Q检验本质为卡方检验，是异质性定性分析的方法，以P=0.05为临界值，当P≥0.05时，表示研究间无统计学异质性，相反，当P＜0.05时，表示研究间存在异质性。I2的计算是异质性定量分析，当其值超过25%、50%、75%时，分别提示研究间具有低度、中度及高度异质性。

森林图是Weight栏及其右边结果栏数据的图像化。图中方块表示每个研究效应量的点估计值，其大小则表示每个研究的权重，横线段表示效应量的置信区间，线段越长则置信区间越宽，即结果越不精确，反之亦然。穿越过0垂直线的为无效线，表示该线所代表研究的效应量无统计学意义。最下端的菱形代表合并效应量，其中心为合并效应量的点估计值，宽度表示合并效应量的置信区间。若菱形在垂直线左侧，则表示试验组（含紫杉醇脂质体组）更优；若菱形在垂直线右侧，则表示对照组（含紫杉醇组）更优；若是菱形与垂直线相交，则表示两组间比较，无明显统计学差异。

1.5.2 发表偏倚分析采用漏斗图检测潜在发表偏倚。若无偏倚，呈对称的漏斗状；相反，图形不对称有偏向，则表示存在偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究文献基本情况统计最终纳入的4篇文献中，黄伟炜等2010年[5]质量评分为3分，徐雨佳等2011年[6]、曾庆安等2008年[4]质量评分为2分，刘晖等2010年[7]质量评分为1分。

4项研究共纳入244例患者，其中试验组（即含紫杉醇脂质体组）有121例患者，对照组（即含紫杉醇组）有123例患者；在试验过程中，共有2例患者出组，对照组和实验组各1例，所以最终结果分析时为实验组120例，对照组122例。各组紫杉醇脂质体及紫杉醇均是通过静脉滴注给药。纳入研究的组间试验条件与病例分配均无统计学差异。根据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准，近期疗效可以分为四个阶段：完全缓解（Complete response, CR）、部分缓解（Partial response, PR）、稳定（Stable disease, SD）、进展（Progression disease, PD）。4项研究中有效率均采用（CR+PR）/可疗效评价病例。紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌时主要不良反应有白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、厌食、疲乏无力、脱发、皮肤潮红、肌肉痛等，本组分析将选取其中几个主要不良反应进行比较研究，具体统计情况见表1。

2.2 结果分析

2.2.1 紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌有效性比较纳入的4项研究中，采用紫杉醇脂质体治疗的患者共120例，达到CR、PR的共59例；采用紫杉醇治疗的患者共122例，达到CR、PR的共63例。异质性检验结果χ2=0.50，P=0.92，说明各组间比较，无异质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，合并OR值为0.90，95%置信区间为（0.54，1.50），菱形与垂直线相交，经Z检验，P=0.69，所以紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中，有效率差异无统计学意义，详见图1。

图1 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中有效性的Meta分析森林图

2.2.2 紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌所引起的毒副反应比较

2.2.2.1 白细胞减少4项研究中，120例采用紫杉醇脂质体治疗的患者中出现白细胞减少症状的共有59例；122例采用紫杉醇治疗的患者中出现白细胞减少症状的共有61例。异质性检验结果χ2=0.08，P=0.99，说明各组间比较无异质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，合并OR值为0.96，95%置信区间为（0.58，1.60），菱形与垂直线相交，经Z检验，P=0.89，所以紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中，产生的白细胞减少症状差异不大，详见图2。

图2 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中引起白细胞减少的Meta分析森林图

2.2.2.2 脱发4项研究中，120例采用紫杉醇脂质体治疗的患者中出现脱发症状的共有77例，122例采用紫杉醇治疗的患者中出现脱发症状的共有87例。异质性检验结果χ2=0.94，P=0.82，说明各组间比较无异质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，合并OR值为0.72，95%置信区间为（0.42，1.24），菱形与垂直线相交，经Z检验，P=0.24，所以紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中，产生的脱发减少症状差异不大，详见图3。

图3 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中引起脱发的Meta分析森林图

2.2.2.3 肌肉痛4项研究中，120例采用紫杉醇脂质体治疗的患者中出现肌肉痛症状的共有34例；122例采用紫杉醇治疗的患者中出现肌肉痛症状的共有57例。异质性检验结果χ2=2.51，P=0.47，说明各组间比较无异质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，合并OR值为0.45，95%置信区间为（0.26，0.76），菱形处于无效垂直直线的左侧，经Z检验，P=0.003，所以紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中，产生肌肉痛减少的症状差异具有统计学意义，即紫杉醇脂质体引起的肌肉痛症状更少，详见图4。

图4 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中引起肌肉痛的Meta分析森林图

2.2.2.4 皮疹4项研究中，120例采用紫杉醇脂质体治疗的患者中出现肌肉痛症状的共有7例；122例采用紫杉醇治疗的患者中出现肌肉痛症状的共有31例。异质性检验结果χ2=1.10，P=0.78，说明两组比较无异质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，合并OR值为0.19，95%置信区间为（0.08，0.44），菱形处于无效垂直直线的左侧，经Z检验，P=0.0001，所以紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中，产生皮疹减少的症状差异具有统计学意义，即紫杉醇脂质体引起的皮疹症状更少，详见图5。

图5 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中引起皮疹的Meta分析森林图

3 发表性偏倚

发表偏倚是Meta分析最常见的系统误差，本组分析采用比较直观的漏斗图来识别。按入选文献报道数据所绘制的漏斗图，详见图6至图10。可见，引起脱发不良反应的漏斗图对称性良好，而治疗有效率、白细胞减少、肌肉痛、皮疹的漏斗图不具对称性，说明存在一定的发表偏倚。

图6 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中有效率的Meta分析漏斗图

图7 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中引起白细胞减少的Meta分析漏斗图

图8 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中引起脱发的Meta分析漏斗图

图9 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中引起肌肉痛的Meta分析漏斗图

图10 紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中引起皮疹的Meta分析漏斗图

4 讨论与结论

本Meta分析结果显示，含紫杉醇脂质体的新辅助化疗方案与含紫杉醇的新辅助化疗方案治疗效果相当，无明显统计学差异。同时，本研究特色在于比较两药物在乳腺癌新辅助化疗时所引起不良反应的差异。其中，血液学毒性、脱发等方面，两组发生率无明显差异；但在肌肉痛、皮疹等相关毒性方面，紫杉醇脂质体的发生率明显低于紫杉醇组，有明显统计学差异。所以，紫杉醇脂质体相对于紫杉醇疗效相当，却可以减少一定的变态反应，患者对其耐受性良好，因此不失为乳腺癌患者的一种更好的选择。

现阶段应用紫杉醇脂质体对乳腺癌患者进行新辅助化疗的试验、研究报道非常少，所以本文具有一定的创新性，但同样也导致检索到的可用研究文献相对有限，仅纳入了4个研究，得到的结果可能存在一定程度上的偏倚，所以还需要在今后纳入更多相关研究来进一步完善。

[1] 石远凯,孙燕.乳腺癌的新辅助化疗[J].中国实用外科杂志, 2003,23(10)：585-586.

[2] 周云海,周士福.乳腺癌COX-2表达与紫杉醇脂质体联合表柔比星新辅助化疗疗效关系的研究[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(5)：435-437.

[3] 蔡锐刚,黄镜,徐冰河.紫杉醇脂质体联合表阿霉素方案在乳腺癌新辅助化疗中的近期疗效[J].中国肿瘤,2008,17(12)：1086-1088.

[4] 曾庆安,刘星伟,杨光伟,等.紫杉醇脂质体在28例乳腺癌新辅助化疗中的应用[J].中国肿瘤,2008,17(8)：726-728.

[5] 黄伟炜,郑弘宇,陈强,等.紫杉醇脂质体与紫杉醇联合表阿霉素在乳腺癌新辅助化疗中的对照研究[J].临床肿瘤学杂志,2010, 15(3)：235-238.

[6] 徐雨佳,方力.紫杉醇脂质体在乳腺癌新辅助化疗中的应用研究[J].实用临床医药杂志,2011,15(11)：97-98.

[7] 刘晖,贾涛,赵宁,等.紫杉醇脂质体与紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中的疗效分析[J].现代中西医结合杂志,2010,19(18)：2219-2220.

[8] 耿丽,陈小兵,陈清江,等.紫杉醇脂质体与紫杉醇新辅助化疗对乳腺癌的影响及机制[J].山东医药,2011,51(33)：89-90.

R737.9;R979.1

1673-5846(2013)04-0029-04

中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 211198