食药用菌保健金字塔模型对增进人类福祉的作用（六）

张树庭 Solomon P. Wasser

（1.国际蕈菌生物技术服务中心，香港中文大学生物系，香港；2. 国际生物多样性与真菌生物技术中心，海法大学自然科学院进化研究所进化与环境生物学系，以色列，海法；乌克兰国家科学院国家科学院霍洛德内植物研究所，乌克兰，基辅）

食药用菌保健金字塔模型对增进人类福祉的作用（六）

张树庭1Solomon P. Wasser2

（1.国际蕈菌生物技术服务中心，香港中文大学生物系，香港；2. 国际生物多样性与真菌生物技术中心，海法大学自然科学院进化研究所进化与环境生物学系，以色列，海法；乌克兰国家科学院国家科学院霍洛德内植物研究所，乌克兰，基辅）

8 蕈菌作为药品

迄今，药用蕈菌的已知的药用功能共有126种，包括抗肿瘤，免疫协调，抗氧化，清除自由基，预防心血管疾病，抗高胆固醇，抗病毒，抗细菌，抗寄生虫，抗真菌，解毒，护肝和抗糖尿病等[14,88,89]。

根据当前对植物性产品的分类，药用蕈菌可以作为植物性药物或真正的药品使用。植物性药物产品主要是指用于治疗疾病的一些复杂的提取物。关于这类产品的新的管理办法已经于2004年出台(http://www.fda.gov/cder/Guidance/4592fnl.htm)[60]。对植物性药物的安全性和有效性的评估办法与传统药品一致，但由于人类对它们的安全使用已有一段相当长的历史，所以其评估的进程可以加快。植物性药物具有非常独特但尚未被完全开发的特性，它的生产和传统药物一样，是在严格的管制条件下进行的[90～91]。

药物可以分为处方药或非处方药。这些产品要求通过最严格的测试，包括三个不同阶段的临床试验，以确保其安全性和有效性，同时要通过美国食品和药物管理局（FDA）的严格审查。早期的大多数医药产品都是植物性的，现今至少有25％的药品是以植物提取物为基本成分[92]。只有分离自植物，并符合合成药品的严格要求的纯化合物，才能称为传统药物[93]。

蕈菌化合物，特别是多糖，可以预防肿瘤的发生，体现在它具有对抗各种肿瘤的活性，并可防止肿瘤转移。多糖的这种活性作用在和化疗结合使用时，特别有效。多糖的抗肿瘤作用需要完整的T细胞；其活性是通过介导胸腺依赖性免疫机制实现的。它们通过激活巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和化学信使（细胞因子，如白细胞介素、干扰素和集落刺激因子）等来触发互补和应急反应。此外，蕈菌多糖也可被视为多细胞因子诱导剂，能够诱导各种免疫调节细胞因子和细胞受体的基因表达[46～47,94～97]。

近十年来，关于蕈菌化合物在不同临床条件下作用的分子机制研究在科学界引起了广泛关注。几种蕈菌化合物，如蛋白质、多糖、脂多糖和糖蛋白等，是对免疫系统具有显著影响的分子。它们可以恢复和增强机体免疫效应细胞的免疫反应，但对肿瘤细胞没有直接的细胞毒性作用[98]。

从其他不太知名但很有应用前景的蕈菌种类中提取的多糖，其体内、体外实验都显示了它们在治疗癌症方面具有的积极效应。这些蕈菌种类包括姬松茸、桑黄、灰树花、银耳、蟹味菇（斑玉蕈）、金针菇等。一类新的抗肿瘤蕈菌药物被称为生物反应调节剂（BRMs），它和外科手术、化疗和放射性疗法一样，已成为一种新的癌症治疗方法[14,46,47,98]。

从30多种药用蕈菌中分离出来的免疫营养物质在动物实验中都表现出了抗肿瘤活性。然而，只有少数几种已通过人体测试，分别为β-D葡聚糖或β-D葡聚糖与蛋白质的聚合物。此外，与游离的葡聚糖相比，后者表现出更大的免疫增强活性。有大量的临床研究证明，香菇、灰树花、裂褶菌、灵芝、粗毛栓菌、桦褐孔菌、桑黄、金针菇和虫草等对癌细胞有抑制效果。蕈菌的免疫营养物质主要是通过提高机体免疫功能来发挥作用的，这个过程包括激活树突状细胞、自然杀伤细胞、T细胞和巨噬细胞，促使其产生细胞激素。一些药用蕈菌的产物，主要是多糖，特别是β-葡聚糖，已经开发应用于临床和商业用途。其中包括：提取自云芝的云芝多糖（PSK）和多糖肽（PSP）；从香菇中提取的香菇多糖；分离自裂褶菌的裂褶菌多糖（sonifilan或SPG）；从桦褐孔菌提取的白桦茸浓缩液；提取自灰树花的D-组分（舞茸地复仙）；灵芝多糖（GLPS）；活性的己糖相关化合物（AHCC）等[14,46,47]。

其他常用于医学治疗的蕈菌化合物为次生代谢产物，如凝集素、萜类、生物碱、抗生素和金属螯合剂，它们也有重要的机体免疫调节功能。药用蕈菌还含有一些酶，如漆酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖氧化酶、过氧化物酶。已有证据表明，这些酶对抗癌、防止氧化和抑制癌细胞生长均具有重要作用[46,99]。

据记载，真菌产生大量的具有生物活性的化合物，不仅刺激免疫系统，而且还可以通过干扰特异性细胞来调节特定的传导通路反应。例如，由双孢蘑菇、香菇、硬柄小皮伞和桑黄产生的咖啡酸苯乙酯（CAPE），能抑制脱氧核糖核酸与核转录因子（NF-kB）结合，这一作用有望用于人类乳腺癌细胞系MCF-7的抑制。另有报道称，木蹄层孔菌的甲醇提取物可通过降低核转录因子（NF-kB）与DNA的结合，而抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶（COX）的表达。一种从革耳属新种中分离提取的复合物——Panepoxydone，在香菇中也有发现，可通过抑制因子（IKBa）的磷酸化干扰核转录因子（NF-kB）介导的信号传递。这些报告表明一个事实，这些物质可以在癌症治疗中用作恶性细胞的分子靶标，由于其低分子量的特性，有助于它们透过细胞膜作用于靶位点。这些物质也被列为低分子量化合物，其中包括凝集素、内酯、萜类、生物碱、抗生素和金属螯合剂等。许多真菌物种已被报道可产生多种代谢产物，通过调节不同的细胞内途径，在癌症治疗中发挥重要作用[99～102]。

从药用蕈菌中获得的免疫调节和抗癌药物——多糖（如香菇多糖、裂褶菌多糖和云芝多糖等），因其具高分子量化合物的特性，发展受到了一定的限制。所有的食药用蕈菌多糖分子量都在100 000～500 000道尔顿（Da）。这些化合物是不能合成的，因此，其产品只能从子实体、发酵菌丝体或培养液中提取。这使得市场价格一路走高。现今，科学研究应集中于提取自药用蕈菌的低分子量化合物的有益药用效果方面，即低分子量的次生代谢产物的定向位化过程，如细胞凋亡、血管再生、细胞转移、细胞周期调控和信号转导通路等[40]。西方制药公司更感兴趣的是那些受市场欢迎的相对容易合成的化合物。

从历史上看，大部分新的药物都是利用天然产物（即次生代谢产物）生产的。到1990年止，80％的药物是源于天然产品及其衍生产物。药用蕈菌是生产医药制品的公共资源。“拳头产品”，如抗生素（青霉素、四环素和红霉素），抗寄生虫药（阿维菌素），抗疟疾药物（奎宁、青蒿素），血脂控制剂（洛伐他汀及其类似物），器官移植免疫抑制剂（环孢素，雷帕霉素）和抗癌药物（紫杉醇，阿霉素）等，是医学界的革命性药物产品[103]，其中许多都是利用真菌中的活性成分制成。

Hahn和Weinberg[104]设计了一张恶性肿瘤作用途径的线路图谱（subway map）（图4），详细描述了稳态机制中的正常细胞增殖是如何经遗传变异成为癌细胞并不断扩散的过程。随着人类遗传学和分子细胞生物学的推进，一些恶变过程所必需的细胞表型已被鉴定出来。特定的行为具有特定的分子途径（作用线路）。虽然癌细胞之间的连接线路和作用方式需要作进一步的调查研究（因此很多线路正在建立当中），但是已经可以得到一张相当明了的癌细胞分子线路草图。随着对这些路线描述及其相互联系的不断改进，分子靶向治疗方法将得到发展，这也有利于肿瘤学领域的进步。

现代医药在预防癌症方面的趋势，包括以下几方面：

（1）癌细胞生长抑制剂（如赫赛汀、爱必妥、特罗凯等药物）。它们可以阻止癌细胞与临界蛋白的连接；而一旦这种连接建立，则将有助于癌细胞的扩散和生长。

（2）激素受体阻滞剂（如他莫西芬）。通过绑定某些癌细胞中过度表达的雌性激素受体，防止细胞分离。

（3）胞内信号转导阻断剂。这些药物阻断了各种生长发育调节酶之间的通讯转导。

（4）血管生成抑制剂。如阿瓦斯汀，是抑制癌细胞周围新生血管形成的第一药物[105]。

目前被用于人体的癌症药物约860种。这个数字是治疗心脏病和中风的试验性药物的两倍多，是艾滋病及其他传染性疾病药物的近两倍，也是治疗老年痴呆症及其他神经系统疾病药物的近两倍[106]。据艾美仕市场研究公司（IMS Health，美国健康医疗信息提供商）的市场调查数据，癌症药物的销量居2006年世界药品销量第一位，居2008年美国药品销量首位。现今，各医药公司都看到了癌症药物的前景。例如，全球最大的医药企业美国辉瑞制药有限公司（Pfizer），以前主要倾力于心血管疾病医药领域，如知名的降胆固醇药剂立普妥[107]，降血压丸剂活络喜[106]。近来，该公司聘请了约1 000名研究人员，开启了癌症药物领域的全面研发之路，而这一领域曾经是被这个公司所忽略的。该公司已经相应地缩减了心血管医药方面的研究，而将癌症药物研究列为其六大重点领域之一。该公司将其研发预算的20％左右（逾70亿美元）用于癌症药物的开发，目前已有22～100种抗癌药品处于测试阶段[106]。

图4 癌细胞作用图谱

药用蕈菌的研究的进步必须包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学和系统药理学。用以确定药用蕈菌的药用效果的分子机制研究，须在上述现代方法的新近成果之上开展。

另一个医药制剂的重要来源可以从药用蕈菌的次生代谢产物中获得。这些物质可以分为五类主要的代谢来源[99]：①氨基酸衍生物途径；②莽草酸途径，用作生物合成芳香族氨基酸的原料；③由乙酰辅酶A生产的丙二酸途径；④由乙酰辅酶A生产的甲羟戊酸途径，具有合成甾醇类的初级代谢功能；⑤多糖和肽多糖。聚酮化合物及甲戊二羟酸途径常常被忽略，它们也能产生较多的化合物类型。

我们应该尽一切努力从药用蕈菌的低分子量次生代谢产物中获得抗癌药物的新来源，以抑制或触发特定反应，如核转录因子（NF-kB）的激活或抑制物，蛋白的抑制物，特别是酪氨酸激酶、芳香酶和硫酸酯酶、基质金属蛋白酶、环加氧酶、DNA拓扑异构酶和DNA聚合酶的抑制物，以及抗血管生成物质等[99～102]。

真菌中的低分子量化合物，如咖啡酸苯乙酯（CAPE）、虫草素等，对核转录因子（NF-kB）有直接的抑制作用。例如，提取自桑黄和硬柄小皮伞的CAPE，对肿瘤细胞具有明确的毒性，对核转录因子（NF-kB）具有抑制作用，可用于治疗癌症，特别是用于乳腺癌药物的制备[102]。