多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的Meta分析

王 平 陈永法

多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的Meta分析

王 平 陈永法

目的对三周多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的有效性和安全性进行荟萃分析，以期更有效地指导临床用药。方法采用Cochrane协作网提供的专用软件RevMan5.0对各纳入研究进行Meta分析。结果与结论三周多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶（DCF方案）对晚期胃癌的近期疗效总体优于其他临床常用化疗方案（RR 1.30,95% CI 1.11-1.51），然而，Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少的发生情况总体显著高于其他对照组（RR 1.54,95% CI 1.15-2.07），Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐的发生情况总体则与其他对照组无差别（RR 1.00,95% CI 0.80-1.26）。

多西他赛；DCF；晚期胃癌；Meta分析

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。2008年，全世界约有99万新发胃癌患者，占所有新发肿瘤8%，仅次于肺癌、乳腺癌、结肠癌。2008年胃癌导致74万人死亡，使胃癌成为男性癌症相关死亡的第3大原因、女性的第5大原因[1]。在我国，每年新发胃癌病例约40万例。晚期胃癌（Advanced gastric cancer,AGC）的主要治疗手段为药物治疗即化疗，与最佳支持治疗(BSC)相比，化疗可以缓解患者临床症状，提高生存质量，控制肿瘤生长和延长患者的生存时间，从而起到姑息性治疗的作用。目前单药化疗、两药及三药联合化疗以及与靶向治疗的联合治疗构成了晚期胃癌一线药物治疗的主要治疗手段。

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药物，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞所必需的微管网络而起到抗肿瘤作用。顺铂是治疗晚期胃癌的基础药物之一，属于细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。5-氟尿嘧啶（5-Fu）于20世纪60年代就开始应用于胃癌化疗，它可以抑制胸腺嘧啶合成酶而抑制肿瘤细胞DNA的合成，四氢叶酸与5-Fu联合给药可以加强5-Fu与胸腺嘧啶合成酶的结合，而增强5-Fu的作用。一项随机多中心Ⅲ期临床研究（V325）显示了每三周给予多西他赛、顺铂、5-Fu（DCF方案）治疗初治晚期胃癌患者的有效性，根据此项研究结果，2006年美国食品药品管理局（FDA）批准DCF方案用于治疗以前未经化疗的晚期胃癌。本文将对多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶临床研究的质量进行严格评价、分析的基础上，对其治疗晚期胃癌的近期临床疗效进行荟萃分析，以期更有效地指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 文献检索以“多西他赛+晚期胃癌”或“多西紫杉醇+晚期胃癌”或“多烯紫杉醇+晚期胃癌”或“DCF+晚期胃癌”为题名关键词检索中国期刊全文数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据医药信息镜像系统中的临床研究文献。同时，以“Docetaxel + clinical trial + gastric cancer”为题名关键词检索Web of Science数据库和Google学术搜索，截止时期2012年09月30日。

1.2 筛选标准纳入标准：随机对照试验；研究对象均经病理组织学确诊为晚期胃癌，具有可测量或评估病灶；干预措施为：三周多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶联合化疗，至少完成2个周期；有详细的近期疗效（有效率）和不良反应资料，判定标准分别为RECIST（2000）标准和WHO抗癌药物急与亚急性分级标准[2]。排除标准：无对照组的观察性研究和重复文献。

1.3 数据提取由两名作者独立阅读检索到的相关文献，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，最后交叉核对，意见不一致时通过讨论解决。

1.4 研究特征和质量评价对于各纳入研究的文献，记录的基本特征有设计方法、研究对象情况、治疗方法、结果的测量指标等。采用Jadad量表[3]对纳入的随机对照试验进行质量评价，具体评价项目有随机、盲法、退出或失访：合理的随机方法=2分，只描述为随机=1分，未描述=0分；合理的盲法=2分，只说明为盲法=1分，未说明=0分；有描述退出或失访=1分，未描述=0分。计分为1～5分，得分不低于2分即为高质量。

1.5 统计学方法采用Cochrane协作网提供的专用软件RevMan5.0进行Meta分析。通过卡方检验各研究间的异质性，若P＞0.1，表明各研究间无异质性；同时用I2评估异质性大小，25%～75%为中度异质性。若研究间无异质性，则采用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型。同时从试验质量、对照组一致等方面进行亚组分析以探讨产生异质性的原因。

2 结果分析

2.1 纳入研究的情况通过阅读题目、摘要和全文，最终纳入10篇文献11项研究，共有1092位晚期胃癌患者。具体筛选流程如图1所示。纳入研究的基本特征包括研究设计、研究对象、治疗方法、结果测量指标，详情见表1。近期疗效根据WHO的实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），以CR+PR计算客观有效率（RR）。安全性的测量指标则选择严重不良反应：Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少和Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐。

图1 文献筛选流程图

表1 各纳入研究的基本特征

ECF：表柔比星50mg/m2，d1；顺铂60mg/m2，d1；5-Fu200mg/m2d1-21；21d为1周期Arnaud 2007[5]RCT 平均年龄（岁）：60；75%男性；初治DCF：多西他赛85mg/m2，d1；顺铂75mg/m2，d1；5-Fu300mg/m2，d1-14；21d为1周期vs DC：多西他赛85mg/m2，d1；顺铂75mg/m2，d1；21d为1周期马磊2007[6]RCT 平均年龄（岁）：53；78%男性；初治DCF：多西他赛75mg/m2，d1；顺铂75mg/m2，d1；5-Fu750mg/m2，d1-5；21d为1周期vs DLF：多西他赛45mg/m2，d1；醛氢叶酸200mg/m2，5-Fu400mg/m2，d1；5-Fu600mg/m2，d1-2；14d重复，28d为1周期李文2008[7]RCT 平均年龄（岁）：55.6；66%男性；初治DCF：多西他赛75mg/m2，d1；顺铂20mg/m2，d1-5；亚叶酸钙200mg/m2，d1-5；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d为1周期vs ECF：表柔比星35mg/m2；顺铂40mg/m2；亚叶酸钙250mg/m2，5-Fu425mg/m2；7d重复高辉2010[8]RCT 平均年龄（岁）：62；77%男性；初治DCF：多西他赛60mg/m2，d1；顺铂25mg/m2，d1-3；亚叶酸钙200mg/m2，d1-2；5-Fu1000mg/(m2·46h)；21d为1周期vs ECF：表柔比星50mg/m2；顺铂25mg/m2，d1-3；亚叶酸钙200mg/m2，d1-2；5-Fu1000mg/(m2·46h)；21d为1周期刘丽琴2010[9]RCT 平均年龄（岁）：未说明；初治及复治DCF：多西他赛40mg/m2，d1、d8；顺铂20mg/m2，d1-5；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d为1周期vs TCF：紫杉醇85mg/m2，d1、d8；顺铂20mg/m2，d1-5；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d为1周期韩国花2011[10]RCT 平均年龄（岁）：48.5；50%男性；初治及复治DCF：多西他赛75mg/m2，d1；顺铂25mg/m2，d1-3；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d为1周期vs FOLFOX4：奥沙利铂85mg/m2，d1；亚叶酸钙200mg/m2，5-Fu400mg/m2，d1-2；5-Fu600mg/m2，d1-2；14d重复，28d为1周期骆梅青2011[11]RCT 平均年龄（岁）：59.4；64%男性；初治及复治DCF：多西他赛75mg/m2，d1；顺铂25mg/m2，d1-3；亚叶酸钙200mg/m2，5-Fu500mg/m2，d1；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d为1周期vs DF：多西他赛75mg/m2，d1；亚叶酸钙200mg/ m2，5-Fu500mg/m2，d1；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d为1周期白璐2012[12]RCT 平均年龄（岁）：57.3；53%男性；初治及复治DCF：多西他赛75mg/m2，d1；顺铂75mg/m2，d1；5-Fu，d1-5；21d为1周期vs FOLFOX6：奥沙利铂80-100mg/m2，d1；亚叶酸钙200mg/m2，5-Fu400mg/m2，d1-2；5-Fu 2400-3000mg/ (m2·46h)；14d重复，28d为1周期刘明月2012[13]RCT 平均年龄（岁）：52.7；61%男性；初治DCF：多西他赛60mg/m2，d1；顺铂25mg/m2，d1-3；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d为1周期vs ICF：伊立替康60mg/m2，d1、d8；顺铂25mg/m2，d1-3；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d为1周期客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐客观有效率；Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少；Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐3 2 3 5 2 2 2 2 2

2.2 多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌近期疗效的Meta分析本研究纳入11项研究，对照组涉及到的有ECF、CF、DC、DLF、TCF、FOLFOX4、DF、FOLFOX6、ICF共9种临床常用的晚期胃癌化疗方案，化疗周期均不低于2个周期。因Chi2=8.71，df=10，P=0.56＞0.1，表明各研究间无异质性，故采用固定效应模型对纳入研究的近期疗效进行Meta分析，并以对照组的异同进行亚组分析。结果显示多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶（DCF方案）对晚期胃癌的近期疗效总体优于其他临床常用化疗方案（RR 1.30，95% CI 1.11-1.51），且P＜0.05，说明此种疗效差异有统计学意义，详见图2。

图2 多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌近期疗效的Meta分析

2.3 多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌安全性的Meta分析纳入11项研究均描述了详细的不良反应资料。关于Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少的研究结果，因Chi2=24.49，df=10，P=0.001＜0.1，I2=66%，表明各研究间存在中度异质性，故采用随机效应模型对纳入研究的Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少发生情况进行Meta分析，并以对照组的异同进行亚组分析。结果显示多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶（DCF方案）治疗晚期胃癌时，Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少的发生情况总体显著（P＜0.05）高于其他对照组（RR 1.54，95% CI 1.15-2.07），见图3。关于Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐的研究结果，因Chi2=8.71，df=10，P=0.56＞0.1，表明各研究间无异质性，故采用固定效应模型对纳入研究的Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐发生情况进行Meta分析，并以对照组的异同进行亚组分析。结果显示多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶（DCF方案）治疗晚期胃癌时，Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐的发生情况总体与其他对照组无差别（RR 1.00，95% CI 0.80-1.26），见图4。

2.4 敏感性分析由于不同的Meta分析所选择的研究标准不同，使得Meta分析结果所基于的前提条件也不全相同，为了考察这些前提条件的变化对Meta分析结果稳定性的影响程度，需要进行敏感性分析。本文将采用不同的统计模型、排除一些研究等策略对研究结果进行敏感性分析，结果无显著性变化，即显示这两项前提条件的变化不影响Meta分析结果的稳定性，见表2。

表2 敏感性分析

图3 多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少发生情况Meta分析

图4 多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐发生情况Meta分析

3 讨论

本研究结果显示三周多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶（DCF方案）对晚期胃癌的近期疗效总体优于其他临床常用化疗方案（RR 1.30，95% CI 1.11-1.51），对照组的化疗方案有顺铂联合5-氟尿嘧啶、多西他赛联合顺铂、多西他赛联合5-氟尿嘧啶、奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶、表柔比星联合顺铂和5-氟尿嘧啶、紫杉醇联合顺铂和5-氟尿嘧啶、伊立替康联合顺铂和5-氟尿嘧啶。然而DCF方案在显示其有效性的同时也暴露其严重不良反应，Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少的发生情况总体显著高于其他对照组（RR 1.54，95% CI 1.15-2.07），Ⅲ-Ⅳ级恶心呕吐的发生情况总体则与其他对照组无差别（RR 1.00，95% CI 0.80-1.26）。

20世纪90年代，表柔比星联合顺铂和5-氟尿嘧啶（ECF方案）曾是晚期胃癌化疗的金标准[14]，但随着一些新的化疗药物在各种肿瘤中的应用，其地位逐渐降低。目前该方案虽不再是晚期胃癌化疗的金标准，但仍是欧洲及美国晚期胃癌患者常用的推荐方案之一。本研究将DCF方案与ECF方案进行亚组分析，结果显示DCF方案对晚期胃癌的近期疗效总体高于ECF方案（RR 1.47，95% CI 1.10-1.98），但前者的毒副作用较大，特别是Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少。

本研究也存在诸多局限性：各纳入研究总体质量一般，多为2或3分；各纳入研究基线水平不一致且多采用不同的对照药、样本例数较少；随机对照采用盲法的文献数仅为1篇，未作盲法要求，因此很难排除心理因素对治疗结果的干预和影响。这些因素都可能导致不同的临床结果，使得各研究间存在一定的临床异质性，可能影响Meta分析的强度和结论的外推性。为了更好的证实多西他赛联合顺铂、5-氟尿嘧啶对晚期胃癌的临床疗效，需要更多大样本量、采用正确的随机方法、分组隐匿、盲法的研究设计，并进行长期随访的随机对照试验以增加证据的可信性。

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发改委调降20类化学药品价格 正研究调整中成药价格

国家发展改革委日前发出通知，决定从2013年2月1日起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊用药等药品的最高零售限价，共涉及20类药品，400多个品种，700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15%，其中高价药品平均降价幅度已达到20%。

据国家发展改革委有关负责人介绍，本批调价的化学药品，与2011至今已分四批调整的抗生素、循环、神经、激素、消化、抗肿瘤、免疫和血液等8类药品，属于同一轮次调价品种，大部分属于临床常用药物。国家降低这些药品的价格，可以有效减轻患者的负担。此次国家在降低高价药品价格、减轻群众用药负担的同时，也注重加强了对低价药品的价格扶持。特别是对临床短缺的低价药品，国家发展改革委在开展成本价格调查、专家评审和广泛听取有关方面意见的基础上适当提高了低价药品的价格，以鼓励低价药品的生产供应，从而满足临床需要。

调整后，本轮对化学药品价格的调整已全部完成。在2013年我国将对中成药的价格进行调整，其调整方法和化学药品价格调整方法大致保持一致，但也会考虑到中成药主要是以中药材作为主要的原材料进行生产的，在调整过程中涉及到中药材、部分原材料在过去几年价格上涨比较快这一个问题，调整中成药的价格也会有升有降。相关部门在调整中成药价格时将考虑中成药的特点。（寒露）

Docetaxel and Cisplatin plus Fluorouracil as First-line Therapy for Advanced Gastric Cancer:A Meta-analysis

Wang Ping Chen Yongfa

ObjectiveExplore the efficacy and safety of 3-week docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared to other chemotherapy for advanced gastric cancer by using meta-analysis to more effectively guide clinical medication.MethodsMeta-analysis of included studies using software RevMan5.0 provided by Cochrane.Results and ConclusionThe pooled short-term effect of 3-week docetaxel and cisplatin plus fluorouracil for advanced gastric cancer was superior to other common chemotherapy (RR 1.30, 95% CI 1.11-1.51). However, DCF had more incidences of Ⅲ-Ⅳ grade leukopenia than control groups overall（RR 1.54,95% CI 1.15-2.07）and the same incidences of Ⅲ-Ⅳ grade nausea/vomiting as the control groups overall（RR 1.00, 95% CI 0.80-1.26）.

Docetaxel; DCF; Advanced gastric cancer; Meta-analysis

R735.2；R917

A

1673-5846（2013）01-0009-06

中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 211198

王平，女，硕士研究生，主要研究方向：药物经济学。E-mail：wp6934@126.com。

陈永法，教授，硕士生导师，研究方向：药事法规、国际药事法规、药物经济学。E-mail：cyf990@163.com。