增生性瘢痕的发病机理和预防进展

胡丽

增生性瘢痕一直以来都是存在于全世界范围内的难题，在不同种族中其发病率有所差异，以往的报道提到白种人群中的增生性瘢痕发病率在5%～37%[1]。增生性瘢痕在临床上表现为不超过伤口范围的高出皮肤表面的瘢痕组织，早期充血明显，可伴有疼痛或瘙痒，位于关节部位则可能会引起活动功能障碍[2]。增生性瘢痕产生的不雅外观和不适症状让患者身心都承受着巨大的压力，预防瘢痕不仅是医学问题，也是一个社会问题，其防治对临床工作者来说更是一个挑战。本文就增生性瘢痕的预防进展综述如下。

1 发病机制

增生性瘢痕的病理基础是以成纤维细胞（fibroblast，Fb）为主的细胞成分的过度增殖和以胶原为主的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度沉积，目前其发病机制尚不甚清楚，总结参与的致病因素主要包括以下几个方面：

1.1 ECM代谢异常：正常情况下，人体内ECM的合成和分解处于动态平衡，从而维持着相对稳定。在创伤愈合的过程中，如果ECM合成明显增多则会形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩[3-6]。Ⅰ型和Ⅲ型胶原是组成ECM的主要成分[7]，在增生性瘢痕中I /III胶原的比例可达6：1，明显高于正常的皮肤组织[8]。

1.2 细胞因子：细胞因子在增生性瘢痕的形成中起到了重要的作用，如转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生长因子和胰岛素样生长因子，均可诱导细胞合成大量胶原蛋白，使基质中胶原过度沉积。Wang[9]研究发现增生性瘢痕比正常皮肤产生更多的可合成TGF-β1的mRNA以及蛋白，并且持续高表达TGF-β受体。

1.3 低氧和自由基：Takahashi等[10]发现低氧环境中培养的Fb可持续高表达脯氨酸、胶原蛋白，而间质金属蛋白酶-3表达降低，导致创伤后胶原沉积[11]。研究表明，高于正常水平的NO可刺激成纤维细胞合成胶原，与瘢痕的形成有关[12]。

1.4 基因水平变化：近年来，发现部分原癌基因在组织再生、创伤愈合等过程中常被激活，但对于创伤过度愈合所致的病理性瘢痕的形成过程中，原癌基因是否参与调控及表达尚不清楚。实验结果显示增生性瘢痕与瘢痕疙瘩组织的成纤维细胞中c-myc和c-fos蛋白过度表达，且c-myc和c-fos蛋白表达的细胞定位、阳性信号形态及强度较多相似，说明两者在促进瘢痕形成的过程中具有相互协同作用[13]。

2目前的预防方法及其疗效评价

目前增生性瘢痕的治疗方法有很多种，但其效果各说纷纭，疗效并不确切，因而对增生性瘢痕的预防更具有重要意义。预防主要是指上皮覆盖创面后，在瘢痕形成前和尚未成熟的阶段尽量去除各种造成瘢痕增生的因素，防止瘢痕对机体造成各种畸形和功能障碍。目前主要的预防瘢痕增生的方法有以下几种：

2.1 压力预防：压力疗法应用至今已有40余年，在预防瘢痕增生尤其是烧伤后的瘢痕增生方面渐渐成为一线方案。在一项单中心随机对照研究中，43例烧伤后患者，随机分成三组：单独使用压力疗法、单独使用硅胶膜及联合使用两者，结果发现单独使用压力达到与联合使用预防瘢痕增生同样的效果[14]。压力疗法缺点是治疗时间较长，对儿童发育不利；对于成人由于压力分布不均，偶尔会出现皮肤溃疡。

2.2 硅胶制品预防：硅胶膜预防瘢痕增生的机制包括提高皮肤的水合作用[15]、提高氧分压[16]以及硅胶的直接作用[17]。Jia[18]将兔耳瘢痕模型分成处理组和对照组，在兔耳创伤愈合后早期处理组使用硅凝胶及其衍生物，对照组为空白处理，应用2周后与对照组相比：红斑、厚度及瘢痕指数均较低（P<0.05）。硅胶膜使用方便，无疼痛无侵害，患者的依从性好。

2.3 药物预防

2.3.1皮质类固醇激素：皮质类固醇激素现在已经成为治疗增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的一线治疗药物，它可以抑制成纤维细胞的增殖，抑制胶原和粘多糖产生，抑制细胞因子如TGF-β和胰岛素生长因子1，改善低氧、增加胶原酶产生 [19]。Toshihiko[20]在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者切除术后1周开始局部注射皮质类固醇激素，2周一次，共注射5次，同时局部涂抹皮质类固醇激素油膏，每日2次，持续6个月。术后平均随访32个月，发现6例增生性瘢痕中仅有1例复发（16.7%），21例瘢痕疙瘩中仅有3例复发（14.3%），应用这种激素治疗可以有效地预防病理性瘢痕切除术后复发。

2.3.2他克莫司：他克莫司为免疫抑制性大环内酯类药物，临床上可以用来治疗激素效果不佳的特应性皮炎。Gisquet[21]研究发现在兔耳创伤-瘢痕模型中，治疗组皮下注射一次他克莫司（0.2～0.5 mg/cm2），结果显示：治疗组有7/30处创伤形成增生性瘢痕，而以0.5 mg/cm2注射的10处创伤均未出现增生性瘢痕，非治疗组有24/30处创伤形成增生性瘢痕；治疗组的瘢痕指数、真皮层厚度及炎性细胞密度均明显下降（P<0.05）。

2.3.3 他汀类药物：Ko[22]在兔耳创伤-瘢痕模型中将31只兔子共计372个创面随机分成治疗组和对照组，治疗组在术后第15天、20天、25天分别在皮下注射不同剂量的辛伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀，对照组则给予安慰剂；术后35天评估发现低剂量（40um）的辛伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀与对照组相比，其瘢痕指数明显下降，差异均有统计学差异（P=0.03、P=0.02、P=0.01），且注射低剂量的辛伐他汀组其CTGF表达与对照组比较显著减少（P=0.009）。

2.3.4 他莫昔芬：他莫昔芬（Tamoxifen） 又名三苯氧胺，是一种人工合成的非皮质素类雌激素拮抗剂，临床用于治疗晚期复发性乳腺癌等。Seyed[23]在一项双盲随机临床试验中，300例有增生性瘢痕病史的患者经过瘢痕切除术后随即分成两组，治疗组在术后即开始口服他莫昔芬片（1日2次，每次1片，10mg/片），持续2个月，对照组口服安慰剂；2个月后结果显示治疗组仅52%（78/150例）的患者再次出现增生性瘢痕，对照组则高达92%（138/150）。

2.3.5 碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）：bFGF可以直接作用于组织修复细胞（如：成纤维细胞）周期 ，加速细胞的分裂与增殖，是对创伤修复具有重要调控作用的生长因子之一[24-25]。Abe[26]研究发现应用TGF-β单独治疗，2～4天后细胞内的α-平滑肌肌动蛋白即有所增加，而利用bFGF和TGF-β共同刺激， 肌动蛋白在4～6天之后才增加，提示bFGF通过诱导肌成纤维细胞的凋亡而不是成纤维细胞的凋亡来促进创面的无瘢痕愈合。

2.4 激光预防：近期国内外学者逐渐开始将激光由治疗转向预防瘢痕增生。Ji-Sup Yun等[27]将28例甲状腺切除术后患者分成治疗组和非治疗组，治疗组在术后即开始应用532nmKTP激光2次，每次间隔2周。术后6个月评价两组瘢痕情况，结果发现治疗组的20名患者的VSS和GAS评分为2.20和3.07，而非治疗组的8名患者VSS和GAS评分为5.75和1.83（P<0.05）。当然，激光也存在潜在的副作用，包括红斑、结痂、色素改变，甚至产生新的瘢痕。

2.5 放射预防：在术后早期阶段（14天以内）应用放射疗法可以有效抑制成纤维细胞增殖，而且也可以抑制伤口处毛细血管芽的增殖、减少炎症反应 [28]。Bischof 等[29]研究发现术后及时放疗可有效防止瘢痕复发，而手术前后联合放疗的疗效并不优于仅在术后放疗。放射疗法优点在于方法简便易行、疗效确切，价格低廉，但是也存在红斑、皮肤萎缩、溃疡、毛细血管扩张，色素沉着，切口愈合延迟等并发症，以及可能存在致癌作用[30]。

3 展望

3.1 光动力疗法（PDT）：目前PDT已经被成功地用于治疗皮肤、消化道、呼吸道、泌尿系统等浅表的恶性肿瘤[31]以及葡萄酒色斑、眼内血管增生性疾病、痤疮等非肿瘤疾病[32]。 PDT基本原理是首先通过全身或局部用药给予光敏剂，利用靶细胞与周围正常细胞积聚光敏剂的差异，使光敏剂在靶细胞中特异性积聚，然后经特定波长的激光照射后，激发光敏及产生一系列的光化学反应，特异性杀伤靶细胞；同时也能损伤照射局部血管内皮系统而造成血栓，使照射局部缺血缺氧，达到治疗目的。在增生性瘢痕的早期成纤维细胞异常增值并伴随丰富的新生血管形成，这些都与肿瘤的病理特征非常类似。Sakamoto[33]应用ALA介导的PDT方法治疗手术后早期增生性瘢痕，间隔一个月一次，共治疗2～3次，瘢痕的外观均有改善。蔡宏等[34]应用血卟啉单甲醚的PDT对体外培养的瘢痕成纤维细胞有抑制作用。李昕等应用ALA介导的PDT方法发现对人的增生性瘢痕成纤维细胞也有抑制作用，且随着照射剂量的增高，成纤维细胞的成活率逐步下降呈量效依赖关系。

3.2 基因治疗：近期有学者利用基因重组技术成功构建了pAdEasy-METHl转染增生性瘢痕动物模型，在转染后30天兔耳瘢痕组织中血管生成受到明显抑制，成纤维细胞增殖及I/III型胶原比例降低，提示Ad-METHl在抑制瘢痕组织中血管生成的同时对增生性瘢痕的形成起到了明确的抑制作用[35]。关于病理性瘢痕的基因治疗方案，应进一步研究与病理性瘢痕发生、发展密切相关的基因，解决基因转移中的调控问题，另一方面，应用发育生物学的观点，对同源异型框基因的调控等进行探讨 [36]。

3.3 中药预防：在目前缺乏更有效的抗瘢痕药物的情况下，将相对低毒的中药应用于预防瘢痕，不失为一种选择。已发现川芎嗪、积雪草甙、汉防己甲素、丹参以及雷公藤提取物等可抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖与胶原合成，抑制细胞增殖和有丝分裂，使细胞周期停滞[37-38]。中药存在用药途径比较单一、剂型有限、多集中在单味药物或是中药提取物研究且以体外研究和裸鼠移植模型为主等缺陷[39。

综上所述，增生性瘢痕的防治工作仍处于不断探索研究中，但是我们相信，随着对增生性瘢痕具体发病机制的深入研究，将会出现新型有效的防治手段。

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[收稿日期]2013-01-06 [修回日期]2013-03-26

编辑/李阳利