二甲双胍、达因-35联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征疗效观察

张广舒

【摘 要】目的：观察二甲双胍、达因-35和来曲唑治疗PCOS的疗效。方法：PCOS患者60例，随机分成3组，A组服用二甲双胍和达因-35治疗3个月后，用来曲唑促排卵；B组服用二甲双胍和达因-35一个月后，用来曲唑促排卵；C组直接用来曲唑促排卵。观察三组优势卵泡数目、子宫内膜厚度、血清雌二醇水平、排卵率、妊娠率。结果：三组有排卵的周期中HCG日子宫内膜的厚度、优势卵泡数目及血雌二醇水平差异无显著性（P>0.05），三组排卵率、妊娠率比较，A组和B组差异无显著性（P>0.05），C组和A组及B组差异有显著性（P<0.05）。结论： PCOS患者经二甲双胍和达因-35预处理1到3个月后，可以提高排卵率和妊娠率。

【关键词】多囊卵巢综合征；二甲双胍；达因-35；来曲唑

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种在青春期及育龄期妇女中发生率较高的内分泌疾病，发病率为5%～10%，可引起月经失调、多毛、肥胖、不孕等症状，无排卵性不孕妇女中约有75%为PCOS患者。40%～60%的PCOS患者存在胰岛素抵抗。促排卵前行3到6个月的预处理，可有效地改善患者的内分泌情况，提高卵巢对促排卵药物的敏感性，提高排卵率，继而获得妊娠。本研究主要观察二甲双胍（merformin，MET）、达因-35联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征的效果。

1 资料和方法

1.1 临床资料

选择2010年2月至2012年8月在我院妇科门诊就诊的符合PCOS诊断标准的60例病人作为研究对象。诊断标准采用2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会（ESHRE/ASRM）鹿特丹专家会议推荐的标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；③卵巢多囊性改变。符合上述3项中任何2项者，即可诊断为PCOS。本组年龄25～35岁，平均29.3岁。均符合下述条件：输卵管造影无异常，丈夫精液正常，并排除高泌乳素血症及产生高雄激素的其他内分泌疾病。最近三个月内无服用影响内分泌的药物。

1.2 方法

将60例病人随机分成三组，A组于月经第一天服用MET 500㎎/次，每天2次或3次，2到3周后根据患者情况调整MET用量，最大量不超过4g/天，达因-35于月经第5天始服，1片/天，服用21天后停，月经来潮第5天开始下一个周期，共3个周期，月经第三天服用来曲唑5㎎/天，共5天。B组于月经第一天服用MET 500㎎/天，月经第5天服用达因-35，1片/天，连服21天停，月经第三天服用来曲唑5㎎/天，共5天。C组于月经第三天服用来曲唑5㎎/天，共5天。

观察指标 于月经第10天行B超检测排卵，当显示卵泡直径≥18㎜时，肌肉注射人绒毛膜促怀腺激素（HCG）5000～10000IU，记录HCG日子宫内膜厚度及类型，记录成熟卵泡数目及E2水平和血浆胰岛素水平，注射HCG后24～48小时内指导同房，若患者月经推迟，血β-HCG及B超证实怀孕，在B超观察到原始心管搏动时停用MET。

1.3 统计学方法

应用SPSS14.0对数据进行t检验，χ2检验，计量资料以χ±s表示。

2 结果

A、B、C三组有排卵的周期中HCG日子宫内膜的厚度、优势卵泡数目及血雌二醇水平差异无显著性（P>0.05），血浆胰岛素水平两两比较差异有显著性（P<0.05），见表1。三组流产率比较A组无流产病例，B组和C组各有一例流产，但样本数目较少，统计学意义不大。3组无多胎妊娠，见表2。

3 讨论

对于PCOS的治疗，传统的观点认为主要为调整月经周期、治疗高雄激素与胰岛素抵抗以及有生育要求的促排卵治疗。现今，随着对PCOS研究的进展，我们认识到PCOS并不仅仅是生育期女性的疾病，其病理生理的改变持续影响女性的一生。有学者认为PCOS的治疗应是长期的，近期目标为调节月经周期、控制多毛、痤疮和体重，纠正内分泌和代谢异常。远期目标为预防糖尿病、子宫内膜异位增生过长、肥胖、心脏疾病和不孕[1、2、3]。美国临床内分泌协会（2005年）推荐大多数PCOS妇女，尤其是超重或肥胖PCOS者宜予以MET治疗。卵巢的主要功能是产生卵子及分泌类固醇等激素。最近有研究发现，它含有介导胰岛素作用的相关代谢酶和信号蛋白。研究发现50%～60%的PCOS患者存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，高胰岛素血症可促进高雄激素血症的发生，更能增加垂体LH的分泌。MET、罗格列酮等胰岛素增敏剂可增强外周组织及全身胰岛素的敏感性。MET可增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，可预防代谢综合征的发生。内脂素与PCOS患者下丘脑-垂体-卵巢轴存在内在的病理关联[6]。MET可降低血清内脂素水平和瘦素水平，而PCOS患者血清内脂素及瘦素水平的增加与胰岛素抵抗及高雄激素血症的发生相关[5]。 MET可以改善月经周期，恢复排卵。达英-35含有醋酸环丙孕酮（CPA）2㎎和乙炔雌二醇（EE）35μg，EE可以升高SHBG，以降低游离睾酮水平；CPA为17羟孕酮的衍生物，是一种强效孕激素，抗雄激素作用突出，可抑制P45c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成，并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用；通过抑制下丘脑-垂体LH分泌而抑制卵泡膜细胞雄激素生成。何东红等发现来曲唑周期排卵率优于克罗米酚，并建议将来曲唑应用于对克罗米酚抵抗或对促性腺激素高敏的PCOS患者[4]。来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂，通过抑制卵泡早期雌激素的合成，降低雌激素的负反馈，抑制FSH而发挥促排卵的作用且无因克罗米酚的抗雌作用影响子宫内膜的发育而不利于胚胎着床。来曲唑在体内还可通过抑制芳香化酶的合成，从而减少雄激素的转化，降低雌激素水平，解除其对下丘脑垂体的负反馈抑制，促使内源怀的促性腺素分泌增多，促进卵泡发育，形成优势卵泡。来曲唑半衰期短，而且对雌激素受体没有下调作用，因此来曲唑对卵泡晚期子宫内膜及宫颈黏液影响小。停药后会很快建立起正常的负反馈调节作用，而且也不引起多个卵泡发育，从而减少多胎妊娠和OHSS等严重并发症的发生。

总之，应用二甲双胍和达因-35预处理1到3个周期治疗 PCOS患者是有效的，可以提高来曲唑的促排卵率和妊娠率。但是否降低流产率，因本研究样本数目较少尚无定论。

参考文献

[1]Balen AH，Conmwy GS，Hombury R，et al.Polycystic ovary syndrome[M].United Kingdom；Taylor & Francis Press，2005：59-64.

[2]Speroff L，Fritz MA.Clinical gynecological endocrinology and infertility[M].United States of America：Lippinncott Williams and Wilkins，2005：465-498.

[3]Harwood K.Current approaches to the diagnosis and trestment of PCOS in youth[J].Horm Res，2007，68：209-217.

[4]何东红，蒋凤燕.来曲唑用于多囊卵巢综合征患者诱导排卵的系统评价[J].现代妇产科进展 ，2011，20：1004-7379.

[5]Kowalska I，Straczkowsi M，Nikolajuk A，et al.Serum visfatin in relation to insulin resistance and markers of hyperandrogenism in lean and obese women with polycystic ovary syndrome I[J].Hum Reprod，2007，22：1824-1829.

[6]Matsuzawa Y.The metabolic syndrome and adipocytokines[J].FEBS Lett，2006，580：2917-2921.