酮基布洛芬生产工艺研究与改进措施分析

傅鑫伟

【摘要】酮基布洛芬是一种非甾体消炎、镇痛药物，为了提高药物生产的安全性和有效性，必须对原有的生产工艺进行优化和改进。下面本文就对酮基布洛芬生产工艺进行研究，并对其优化和改进措施进行了分析。

【关键词】酮基布洛芬 生产工艺 改进措施

酮基布洛芬是一种非甾体类药物，就有消炎、镇痛以及解热的功效，并且具有高效低毒、口服吸收快以及消除快的优点。为能够提高药物的安全性以及有效性，就需要对之前的生产工艺不断进行优化和改进。

1 原有的生产工艺

改进之前的工艺流程如图一所示。其技术指标为：甲基化反应收率为50%～55%，其中间产物即3-氰乙基苯甲酸甲酯的纯度为93%～94.5%；酰化-傅克反应其收率为75%～80%，这一反应的中间产物，也就是3-苯甲酰基-α-甲基苯乙腈的纯度要>93.4%；脂水解反应的收率要>94%，其中间产物，也就是3-氰乙基苯甲酸的纯度为95%～96%；氰水解反应的收率为83%～87%，其产物酮洛芬的纯度即为98.39%～99.4%（如图1所示）。

2 存在的问题

采用以上生产工艺生产酮基布洛芬，如果采用的是间氰甲基苯甲酸甲酯作为原料进行生产，在经过了一系列的反应之后，其酮基布洛芬的收率仅为32%～39%。经过分析，出现这一问题的原因主要是在甲基化反应以及酰化-傅克反应上，主要是因为这两个环节的反应收率比较低引起的。其中在甲基化反应中，其单甲基化试剂采用的是硫酸二甲酯，那么就会造成双甲基化产物的出现，从而对单甲基化的选择率产生影响；另外在酰化-傅克反應环节的问题主要是因为酰氯物中的SOCl2没有蒸馏完毕，因而造成了二苯亚砜副产物的产生。所以对于原有生产工艺的改进，改进重点应该放在对这两个反应环节上。

3 改进措施

（1）对于甲基化反应的改进和优化。如果是在强碱和相转移催化剂共同存在下，采用（CH3）2SO2作为甲基化的试剂，然后在芳基乙腈的侧链-CH2CN上把甲基和α-单甲基化的时候，会有双甲基化副产物的出现，并且很难和双甲基化进行纯化分离。如果采用质谱仪对原生产工艺所生产的甲基化产物进行分析，就会发现之中含有5%～10%的双甲基化产物，所以对于这一反应环节改进，主要就是提高单甲基化的选择性。其中（CH3O）2CO就是一种提高的单甲基化选择性的一种试剂，因此可以通过把（CH3）2SO2用（CH3O）2CO进行替代，来对单甲基化的选择性进行提高。并且通过实验发现，采用（CH3O）2CO来替代（CH3）2SO2作为反应过程中的试剂，大大提高了单甲基化的高选择性，采用质谱分析仪进行监测，并没有发现单甲基化副产物的出现，产物粗品的纯度也得到了大大的提高，出现重结晶的次数也越来越少，还大大降低了生产成本。

（2）对于酰化-傅克反应的改进和优化。之前生产工艺中的傅克反应生产的产物，采用质谱分析仪进行分析，发现之中含有一定的二苯亚砜。经过分析发现在AlCl3催化下，苯和SOCl2共同反应机会产生二苯亚砜。所以说在此反应中，所产生的副产物也就主要是因为之中的SOCl2没有蒸馏完毕导致的，对于这一反应环节的改进和优化，主要就是要把之中的SOCl2消除掉。其改进措施是采用苯和SOCl2所形成的共沸物来对之中所含的SOCl2进行消除。经过试验发现，如果在酰化反应中的SOCl2的蒸发回收快要结束的时候，添加适量的苯，那么就可以实现苯和SOCl2的共沸，就可以有效的把产物之中的SOCl2消除掉。并且采用这种方法，酰化-傅克反应的总收率可以达到90%，大大提高了其总收率。

（3）酮基布洛芬合成方法的改进。酮基布洛芬的合成方法很多，但是大部分方法的线路都比较长，并且产率比较低，因此如果想要使其更适应于工业生产的要求，就需要对其进行改进。其中有一种改进措施经常被使用，那就是把苯胺作为起始原料，来制酮基布洛芬。这种方法的步骤有酰胺化、苄基化、水解以及脱氨基、氧化等，步骤短，并且条件也非常适合应用在工业化生产中。如果通过以下改进，更有助于提高其应用率：（1）在对3-甲基-2-吲哚酮进行生产的过程中，把2-溴丙酰采用2-溴丙酰溴进行替代，把碳酸氨钠采用氢氧化钠进行替代，把甲苯采用二氯甲烷进行替代作为溶剂，这样不但可以大大的提高其吸收效果，还可以是整个反应过程更加平稳，更便于进行控制。

4 结语

酮基布洛芬生产工艺的改进措施的关键，就是在对甲基化反应以及酰化-傅克反应的改进上，通过以上一系列的改进和优化，即可有效的提高其生产工艺的总收率，可以达到64.2%之上，这样也就比之前的生产工艺总收率提高了28%，有助于提高酮基布洛芬的生产有效性。