生物医药领域投资之单克隆抗体

刘变兰

医药领域是投资界永远关注的热点，其中尤以生物制药最令人振奋，未来潜力不言而喻。2010年国务院发布了《国务院关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》，把生物产业列为七大新兴产业之一并上升为国家发展战略，强调要大力发展用于重大疾病防治的生物技术药物、新型疫苗和诊断试剂、化学药物、现代中药等创新药物大品种，提升生物医药产业水平，并计划把节能环保、新一代信息技术、生物、高端装备制造产业打造成为国民经济的支柱产业。

而在现实中，生物医药行业的确呈现出庞大复杂的面目：繁多的产品种类、各异的研究方向、众多的细分领域以及无数的参与主体。面对这样的行业，我们该如何去选择和判断？特别是站在投资角度有没有合适的切入点？答案可能见仁见智，而单克隆抗体则被投资界普遍认为是未来生物制药行业重要的投资领域。

单克隆抗体

现代医学告诉我们，当细菌、病毒、异源蛋白等异物入侵人体时，人体的免疫体系会识别异物，并分泌特异性的抗体来结合异物，最后达到清除异物的目的。一般抗原以异源蛋白居多，通常情况下免疫系统能够识别抗原上面的多个位点，针对不同的位点会特异性地产生针对该位点的抗体来结合抗原，由此产生的抗体集合我们称之为多克隆抗体。而如果能够纯化出只针对单个位点的抗体，我们就得到了针对某个特定蛋白结构的抗体——单克隆抗体。

1975年，Kohler和Milstein运用单克隆杂交瘤技术获得了抗绵羊红细胞的单克隆抗体，成为单克隆抗体应用领域的奠基者。经过30多年发展，单克隆抗体已经成为生物医药的重要组成部分。继重组蛋白后，单克隆抗体引领了第二次生物医药产品浪潮。它在疾病治疗上具有广阔的应用前景，已被成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等领域，成为生物制药最大的产品类别。

据统计，2006年底在美国和欧盟市场上销售的治疗性单克隆抗体有20种，其中包括4种鼠源性单抗、5种嵌合性单抗、10种人源化单抗和1种全人源化单抗。到2008年底，嵌合性单克隆抗体占有49%的市场份额，人源化单抗占有31%，全人源化单抗占有11%，鼠源单抗只有不到10%。

可以预见，由于人源化抗体和完全人源化抗体的副反应小、效价高，代表了未来单抗产品的发展趋势。

临床应用

单克隆抗体在临床上主要应用于以下三个方面：肿瘤治疗、免疫性疾病治疗以及抗感染治疗。用于治疗癌症的抗体占有44%的份额，用于治疗关节炎和免疫性疾病的单抗占40%，而在进入临床试验和上市的单抗产品中，用于肿瘤治疗的产品数量占比大概为50%。未来用于治疗癌症和自身免疫性疾病的单抗将继续引领单抗市场，IMS预计这两类单抗销售额有望突破100亿和110亿美元。

单抗产品之所以能够发展迅速，是因为相对于小分子药物而言其最大的优点是“精确”，能够针对特异性的靶点进行治疗，降低副反应的同时增强了功效。目前，单抗产品的治疗机制大概分为两类，一类是通过单抗本身与靶点蛋白的结合，达到利用自身免疫系统清除目标蛋白的作用，代表性的产品有基因泰克的美罗华和赫赛汀。另一类是将单抗与治疗用的小分子药物或放疗药物耦合，单抗帮助治疗药物找到病灶，以此来达到特异性治疗的目的，代表性产品有成都华神的碘[131I]美妥昔单抗皮试制剂。

以单抗产品使用最为广泛的肿瘤治疗为例，在传统的治疗中，肿瘤患者一般会接受化疗和放疗两种治疗，但是不论哪种方式都会对患者的身体造成极大的伤害。在化疗过程中，患者一般会出现肠胃功能混乱、免疫力降低、造血功能受抑制等副作用，而放疗使患者本身要受到辐射伤害。究其原因，是因为这两种传统治疗方法都是“广谱”治疗，也就是不论对肿瘤细胞还是正常细胞都会杀伤，效价较低。而单抗产品能够精确到细胞级别，针对病灶进行治疗，效价较高。

行业发展

治疗性抗体的发展经历了从多克隆抗体到单克隆抗体再到基因工程抗体三个阶段，随着基因工程技术的成熟，单抗产品已经进入高速增长阶段。

1986年第一个治疗性鼠源性单克隆抗体OKT3上市，然而其治疗效果并不乐观，抗体治疗在1988年到1993年间陷入低谷。为了解决免疫原性问题，其后诞生了各种人源化技术，2002年，第一个全人源化抗体Humira上市。到2006年，美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）已经批准了21种单克隆抗体药物上市，其发展又重新进入轨道。单克隆抗体是近年来复合增长率最大的一类抗体药物，1999年全球单克隆抗体药物的市场销售额只有12亿美元，2002年已经达到40亿美元，2004年全球销售额大约为103亿美元，其中8种销售额最大的单克隆抗体药物销售额达到101亿美元，其年均增长率超过150%。据FDA预计，单克隆抗体药物在未来10年内将会成为全球生物医药领域发展的主旋律，随着已上市品种的不断增长以及新品种的上市，单克隆抗体药物的市场份额将会迅速攀升。

单克隆抗体药物近几年增长迅速，单克隆抗体产品已经成为一个全球销售额突破400亿美元的大产业，目前单抗产品的销售额占生物制药的比例已经超过30%，未来单抗产品将成为生物医药领域发展的主旋律。相比之下，化学制药工业新药的推出速度在逐步放缓，而随着新靶点的大量发现，单抗类药物的研发工作正在如火如荼地进行，未来单抗类药品有望成为主要的新药来源。

行业主体方面，由于单克隆抗体研发的技术壁垒较高、研发周期较长、需要强大的资金和技术支持，因此大型企业在单抗技术方面优势明显。目前，国外的单抗产品主要集中在罗氏（基因泰克）、安进、GSK 、强生等公司，这些公司已经构建了成熟的单抗研发平台，在靶位基因的筛选、基因的测序、抗体结构的构建、工业化生产等一系列流程上有着明显的技术优势。从目前已经上市销售的品种来看，单抗产品已经由初期的鼠源性和嵌合性产品逐步转向了人源化和完全人源化产品，大型企业在蛋白结构重组方面也有着自己的优势。

同时，行业内的并购机会明显增加，很多大型企业的单抗产品线都是通过收购获得的。早在1999 年强生公司就收购了Centocor，获得了其单抗技术平台；2002 年安进收购了Immunex；礼来于2008 年收购了Imclone；罗氏在早期就控股基因泰克公司，在基因泰克因生物制品大获成功后，罗氏更是斥资468 亿美金收购了基因泰克剩余的股份，不断发生的并购表明生物制药产业正在吸引越来越多的投资。

虽然单抗药物已取得了很大的成功，但仍存在许多难以克服的问题。抗体靶抗原的不确定性，以及抗体自身的抗原性是主要问题之一。由于人们对很多存在于靶细胞和组织上的靶抗原的确切分布和功能并不完全了解，从而在临床应用上存在很多不确定性，并由此产生了安全问题，而这一点在免疫疾病的抗体治疗中表现尤为突出。

2006年3月德国TeGenero公司研制的抗CD28抗体TGN1412（治疗自身免疫性疾病）在英国Northwick Park医院进行临床研究，6个健康志愿者出现严重反应，发生昏迷，在使用了生命支持系统和大剂量激素后才控制住，但发生的机制尚不清楚，而在此前的大量动物实验中却没有任何副反应的迹象。另一个治疗免疫性疾病的抗体药物候选者抗CD40，也在临床研究时出现了严重的副作用。可以看出抗体药物所存在的安全风险，针对同一靶分子的不同表位有可能介导完全相反的生物学效应。其他适应症的抗体治疗也存在脱靶可能，原因是靶分子也在其他组织中存在，而目前我们难以确定抗同一种靶分子、甚至同一表位的不同抗体药物在体内的分布、代谢、药效和毒副反应表现是否一致，这就为抗体的开发带来很大的临床风险，这就是为什么很多药物在一期临床就失败的原因。

此外，抗体药物的开发生产成本也值得我们关注，它甚至被称为富贵药。成本是决定抗体药物未来发展的一个关键问题。因为与其他科学技术发展的规律相同，具有巨大市场前景的产品在遇到难以克服的瓶颈问题时，一定会刺激产生替代技术或物质，如Aptmer等，都可以产生具有类似抗体特异性结合和亲和力的特征，但分子质量更小，生产更为方便和廉价。所以，抗体药物在未来有可能只会成为一类概念药物，新的更优良的分子药物会替代现有药物，当然这也是本身生物技术开发的风险。

目前在研产品基本以人源化和完全人源化产品为主，鼠源性的产品基本已经没有，这也表明随着基因工程技术的进步，单抗类产品的类型也开始升级。各大公司都有众多进入了II、III 期临床的产品，在研产品主要还是以肿瘤治疗和自身免疫性疾病的治疗为主。肿瘤疾病的治疗类型较现有产品有所拓展，增加了针对实体瘤、黑色素瘤等肿瘤的治疗产品，但主要还是以淋巴癌、乳腺癌等疾病为主。自身免疫性疾病的治疗仍然主要以关节炎，哮喘和皮肤疾病为主，新增了针对老年痴呆症和糖尿病的治疗产品。

国内市场

国内主要的治疗性单抗产品市场仍然被进口产品所占据，进口产品主要以国外畅销产品为主。而国产单抗产品正处于起步阶段，早期产品以鼠源性产品为主，随着中信国健和百泰生物推出了自己的人源化产品后，中国单抗产品类型也开始升级，但是还没有国产的完全人源化产品。

目前，国内形成了北京、上海、西安等抗体药物的中试及产业化基地。北京基地以北京百泰生物技术公司和北京天广实生物技术有限公司等为主形成；上海基地以上海中信国健药业有限公司等为主形成；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。

第一个五年：受益的公司将是目前已经掌握单抗生产关键技术并拥有丰富产品储备的公司：兰生股份（中信国健）、百泰生物、海正药业。

第二个五年：届时多个重磅单抗将过专利保护期，所以目前已经开始布局单抗的大公司，他们有强大的资金做后盾，并不惜重金力争引进国外的技术和科研人员，以最快的速度将产品投放市场，未来价格相对合理的仿制药以及原创药产品的销量能够借助公司强大的销售渠道实现快速增长，例如丽珠集团、一致药业以及海正药业、复星医药、华北制药、双鹭药业等。

第三个五年：当单抗市场逐渐被打开，传统制药的大企业错过单抗发展的第二波同时又进入增长乏力期时，为了寻找业绩的增长点，它们可能会收购一些技术实力较好、产品质地优良，但资金缺乏、研发费用不足的单抗小企业，借以实现单抗的大发展。虽然这是个遥远的故事，但是这将是所有大企业的必经之路。

通过对单克隆抗体产品、应用、市场和发展等方面的介绍，我们认为该领域具备显著的产品比较优势和成熟的技术环境，未来发展有着比较明确、乐观的预期，应当作为医药领域投资的重点关注方向。我们也注意到，医药领域投资具有天然的不确定性和高风险，因此在进行具体项目判断时要重点关注项目方在单抗产业链的哪个环节、真正优势所在、下游应用市场发展和替代产品的动态等，还需要在投资和技术领域进行大量细致的调研分析，以确保对真实风险的辨识和投资的安全。