非酒精性脂肪肝药物治疗现状

赵嘉莉

非酒精性脂肪肝（NAD）是一種与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。根据病变组织是否伴有炎症反应和纤维化可分为单纯性脂肪肝（NA）、脂肪性肝炎（NAH）、NAH相关性肝硬化。

NAD严重威胁着人类健康是目前重要的全球公共健康问题之一在我国也是越来越受到重视的慢性肝病问题。据统计我国NAD患病率15左右与一些发达国家的脂肪肝发病近似已经成为危害群众健康的第二大肝病仅次于慢性乙型肝炎。

减肥药物

减肥药主要用于通过改变生活方式和进行运动锻炼后6～1个月后仍没有达到减轻5基础体重患者的治疗。代表药物有奥利司他和西布曲明。奥利司他是一种胃、胰脂肪酶抑制剂能通过抑制胃肠道脂肪吸收而达到减肥作用。西布曲明是一种中枢神经抑制剂通过抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等单胺类递质的再摄取而减少食物摄入从而达到减肥目的。可是近年来由于越来越多的严重的不良反应报告11年美国、欧盟以及中国食品药品监督管理局陆续宣布禁止这些减肥药物的继续应用于临床目前全球已无安全有效的减肥药物可供处方。

调节代谢紊乱药物

胰岛素增敏剂可改善NAH患者血清生化指标以及肝脂肪变和炎症程度。其主要包括二甲双胍以及噻唑烷二酮类药物。二甲双胍可抑制肝糖原异生作用降低肝糖输出并可以抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。通过减少肝糖的生成、增加周围组织对胰岛素的敏感性、增加外周组织对于葡萄糖的摄取和利用从而改善肝脏IR并提高胰岛素的敏感性同时还能抑制胆固醇的生物合成和贮存、抑制胃肠道吸收以达到减轻体重的辅助作用特别适用于伴有型糖尿病的肥胖性NAD。然而近期有研究显示该药对于NAH的组织学改善并没有效果患者体重是否减轻才是决定其治疗效果主要原因。并且二甲双胍的胃肠道反应在一定程度上影响了NAD患者的依从性。

噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素敏感性高选择性的激动过氧化物酶体增殖激活受体 （PPAR- ）通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。肝毒性和脂肪组织的重新分布是本类药物的主要不良反应。长期口服罗格列酮还有可能增加心血管方面的不良反应为此美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（1年版）仅推荐将匹格列酮用于无糖尿病的NAH患者的治疗并提出长期应用该药的疗效和药物安全性有待于进一步明确。

血管紧张素受体阻滞剂（ARB）不仅仅是降压药物还可通过活化过氧化物酶体增生物激活受体悖 （PPAR ）缓解胰岛素抵抗改善代谢紊乱。可以预防肝脏脂肪变性进一步发展为肝纤维化。

他汀类药物为血脂调节剂通过抑制甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-OA）抑制内源性胆固醇的合成具有降低血胆固醇、低密度脂蛋白水平作用而且可以起到稳定血管斑块的作用故广泛用于高胆固醇血症和心血管疾病服用他汀类药物甚至可能使NAD患者肝脏病理获益。不过降脂药物在降低血脂的同时也会使血脂集中于肝脏代谢因而会加重肝脏负担可能回损害肝功能。因此其在NAD患者中的应用尚存争议。

保肝抗炎类药物

维生素E是体内重要的抗氧化剂可减轻肝内脂质过氧化改善无糖尿病的NAH患者的肝损伤。有研究报道应用维生素E治疗不伴糖尿病的NAH患者（8IU/日疗程96周）可显著改善患者生化指标以及肝组织脂肪变和炎症。美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南推荐维生素E作为不伴糖尿病的NAH患者的一线治疗药物。

熊去氧胆酸（UDA）是增加胆汁酸分泌、溶解胆固醇性胆结石、利胆的药物同时具有抑制肝脏胆固醇的合成减少肝脏脂肪增加肝脏过氧化氢酶的活性的作用。而且有研究显示胆汁酸参与糖脂代谢途径所以熊去氧胆酸可用于NAD治疗。但是不菲的价格也在一定程度上限制了该药的推广使用。

水飞蓟素是临床常用的保肝抗炎药物能够稳定肝细胞膜保护肝细胞的酶系统清除肝细胞内的活性氧自由基可减轻肝脏脂肪变性。水飞蓟素是经典的肝损伤修复药物。不但具有具有清除自由基、对抗脂质过氧化的作用而且还具有抗肝纤维化等药理活性。

多烯磷脂酰胆碱是大豆提取物含有人体必需磷脂可通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常而且具有调节肝脏的能量平衡、促进肝组织再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式等作用。可通过激活磷脂依赖性脂解酶活性促进线粒体膜修复清除肝组织中沉积的脂肪。通过多个途径阻断NAD进展兼具多重肝脏保护机制适用于脂肪性肝病在国外已使用多年在我国应用也很广泛临床疗效值得肯定。是目前临床NAD治疗的一线用药。

新药的研究

随着对脂肪性肝病研究的深入寻找一些新的治疗靶点或药物成为研究热点。一些动物实验及临床试验显示了良好应用前景如选择性外周大麻素受体阻制剂、磷酸二脂酶选择性抑制剂、PPAR /渌ざ恋取*?

问题与展望

目前西医缺乏治疗NAD病的有效手段和药物且西药不良反应大不良反应多。治疗NAD/NAH的新药研发工作在全球范围内开展但到目前为止还没有一个被批准用于NAD/NAH的治疗新药。祖国传统的中药在治疗NAD中取得了不少宝贵经验可是缺乏明确的实验数据来证明其疗效需通过现代化科学实验实验研究明确其药物成分证明其有效成分避免其不良反应。所以在治疗非酒精性脂肪肝的药物方面还需要更多的努力。

参考文献

1中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中华肝脏病杂志，1，18（）：16-166.

范建高.中国非酒精性脂肪性肝病的流行病学.中国医师进修杂志（综合版），1，（1）：-6.

沈峰，范建高.1年美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解读.中国实用内科杂志，1，（9）：676-679.

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