IgA肾病患者肾组织病变的变化与治疗及预后的关系

IgA肾病(IgAN)是最常见的慢性肾小球肾炎之一，在我国其发病率占原发性肾小球疾病的45%～54%[1,2]。据统计，约17%的IgAN患者将于10年内进展至终末期肾病(ESRD)，导致患者肾功能恶化的发病时危险因素包括大量蛋白尿、肾功能受损、高血压、低蛋白血症及高尿酸血症[3]。IgAN临床表现复杂，肾组织病理变化多样，对治疗的反应和预后也相差悬殊。如何从肾活检病理组织学改变来预测患者预后及指导治疗,一直是人们努力的方向。

IgAN牛津分类提出肾小球系膜细胞增生性病变(mesangial hypercellularity，M)、节段硬化或黏连性病变(segmental glomerulosclerosis or adhesion，S)、肾小管间质病变(tubulointerstitial lesion，T)这三个病理指标可能与疾病预后相关，而毛细血管内增生性病变(endocapillary hypercellularity，E)与免疫抑制治疗关系密切[4-6]。Roberts[7]总结了13项牛津分类验证研究后发现,10项研究表明T病变有独立预测价值，各有4项研究显示M病变及S病变与预后相关，仅2项研究发现E病变对免疫抑制治疗有反应。为了进一步阐明IgAN患者肾组织病变的变化与预后及治疗的关系，本文通过观察IgAN患者重复肾活检肾组织病变与首次肾活检肾组织病变的动态变化，以期回答上述问题。

对象和方法

研究对象回顾性分析1990年1月至2013年7月在南京军区南京总医院全军肾脏病研究所住院行两次肾活检的IgAN患者91例，其中男性46例，女性45例。肾活检间隔时间的中位数为29月。入选标准：(1)肾活检明确诊断为IgAN；(2)两次肾活检间隔时间≥6月。排除标准：(1)合并其他肾脏疾病患者(如糖尿病肾病等)；(2)排除继发性IgAN(过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及乙肝病毒相关性肾炎等)；(3)肾活检组织中肾小球<10个。

观察指标临床数据包括性别、年龄、病程、肾活检间隔时间、两次肾活检时的实验室检查结果，并记录是否使用免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂治疗的定义为两次肾活检期间，使用糖皮质激素和(或)细胞毒药物(如吗替麦考酚酯、环磷酰胺)治疗≥6月。

相关定义由两位病理医师严格按照IgAN牛津分类所推荐的病理评分表格[4]完成每例患者两次肾活检标本的病理评分。所有病理评分均在PAS染色的肾组织标本上进行，但判断肾小球毛细血管袢坏死性病变(capillary necrotizing lesion，N)需同时观察HE、PAS、PASM-Masson染色。定义肾小球增生性病变至少满足以下3种病变中的1种：(1)毛细血管内增生性病变(endocapillary hypercellularity，E);(2)肾小球细胞性/细胞纤维性新月体形成(cellular/fibrocellular crescent formation，C);(3)肾小球毛细血管袢坏死性病变 (capillary necrotizing lesion，N)。

分组根据患者首次肾活检是否存在增生性病变分为增生性病变组和非增生性病变组。根据两次肾活检时患者临床指标的变化分为:(1)病情好转组：肾小球滤过率(eGFR)下降<25%，24h尿蛋白定量下降>50%，且重复肾活检时尿蛋白定量<1 g/24h；(2)病情进展组：eGFR下降>25%且重复肾活检时血清肌酐(SCr)>109.6 μmol/L,或24h尿蛋白定量增加>50%且重复肾活检时尿蛋白定量>1 g/24h；(3)病情平稳组：介于病情好转及病情进展之间。

统计学分析应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料以中位数(范围)表示，组间比较采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis检验。分类变量以率(百分比)表示，组间比较采用Pearsonχ2检验或Fisher精确检验。所有统计学检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为统计学差异显著。

结 果

根据病理分组观察病理指标的变化增生性病变组61例，非增生性病变组30例。增生性病变组患者首次肾活检时中位尿蛋白定量1.92 g/24h、中位尿沉渣红细胞计数 133万/ml，均显著高于非增生性病变组(表1)。增生性病变组中，E、C和N病变的发生率分别为44.3%(27例)、90.2%(55例)和50.8%(31例)(图1A)。首次肾活检后，增生性病变组患者有47例(77%)接受了免疫抑制剂治疗，而非增生性病变组仅7例(23.3%)患者接受免疫抑制治疗(P<0.01)，增生性病变组接受免疫抑制剂治疗者明显高于非增生性病变组(图1B)。

表1 增生性病变组和非增生性病变组患者的临床特征

图1 A：增生性病变组肾小球E、C、N病变的发生率；B：增生性病变组和非增生性病变组患者免疫抑制剂使用率

增生性病变组接受免疫抑制治疗的患者重复肾活检时32例(68.1%)增生性病变消失。首次肾活检时13例(27.7%)患者肾间质存在T1病变，但重复肾活检时3例(6.4%)患者出现T2病变，19例(40.4%)患者表现为T1病变，肾小管间质病变呈进展趋势。M、S病变比例在治疗前后均无明显变化。

20例伴E病变的患者，经免疫抑制剂治疗后，重复肾活检时仅3例(15%)患者仍存在E病变(P<0.01)(图2a)，重复肾活检时肾间质T1、T2病变比例增加(图2b)，S病变比例无明显变化(图2c、3)。

45例伴C病变的患者，经免疫抑制治疗后，重复肾活检时仅11例(24.4%)患者仍存在C病变(P<0.01)(图4a)，肾间质T1、T2病变比例增加(图4b)，S病变比例无明显变化(图4c、5)。

27例伴N病变的患者，经免疫抑制剂治疗后，重复肾活检时N病变均消失(P<0.01)(图6a)，肾间质T1、T2病变比例增加(图6b)，S病变比例无明显变化(图6c、7)。

根据临床分组观察病理指标变化病情好转组36例，病情平稳组27例，病情进展组28例(表2)。首次肾活检时三组患者的蛋白尿、尿沉渣红细胞计数、血清白蛋白及SCr水平无差异。首次肾活检后，病情好转组、病情平稳组和病情进展组分别有26例(72.2%)、17例(63.0%)和11例(39.3%)接受免疫抑制剂治疗，病情好转组使用免疫抑制剂治疗者明显多于病情进展组(表2)。

图7 伴N病变患者免疫抑制剂治疗前后组织学改变

表2病情好转组、病情平稳组和病情进展组患者的临床特征

*：与病情进展组相比，P<0.01

重复肾活检时病情好转组、病情平稳组和病情进展组E病变均好转，其中病情好转组首次肾活检存在E病变的10例(27.8%)患者，重复肾活检时E病变消失(P<0.01)(图8a)。

病情好转组26例(72.2%)患者首次肾活检时伴C病变，重复肾活检时仅6例(16.7%)患者仍存在C病变(P<0.01)。病情平稳组14例(51.9%)患者首次肾活检时伴C病变，重复肾活检时其比例降至7.4%(2例)(P<0.01)。而病情进展组C病变比例无变化(图8b)。

图8 肾小球增生性病变(E、C、N)的变化

病情好转组18例(50%)患者首次肾活检时伴肾小球N病变，重复肾活检时N病变均得到逆转(P<0.01)。病情平稳组6例(22.2%)患者首次肾活检时伴N病变，重复肾活检时仅1例(3.7%)患者仍存在N病变。病情进展组N病变比例无变化(图8c)。 在病情好转组，10例(27.8%)患者首次肾活检时伴M病变，重复肾活检时仅5例(13.9%)患者仍存在M病变。在病情平稳组和病情进展组M病变比例均呈增加趋势，但无统计学差异。病情进展组13例(46.4%)患者重复肾活检时伴M病变,与病情好转组相比，P<0.01(图9a)。

首次肾活检时，病情好转组、病情平稳组、病情进展组患者的T病变比例分别为19.4%(7例)、18.5%(5例)、28.6%(8例)，重复肾活检时各组患者的T变比例分别增至38.9%(14例)、37%(10例)、57.1%(16例)(图9b)。

两次肾活检三组间的肾小球S病变的发生率均无统计学差异，且与首次肾活检时相比，重复肾活检时各组患者的S病变比例均无变化(图9c)。

图9 肾小球M、S病变和T病变的变化

讨 论

IgAN是一种常见的慢性肾小球肾炎，其临床表现多样，肾脏病理变化复杂，对治疗反应及预后差异悬殊[8,9]。近年来，随着有关IgAN发病机制、病理分型、治疗及预后方面的研究不断深入，人们逐渐意识到IgAN不是一种单一的疾病，而是一组肾脏免疫病理特征相同的临床综合征。本研究观察行重复肾活检的IgAN患者肾组织病理变化，分析其与治疗及预后的关系。

IgAN肾组织病理的病变特点具有指导治疗的重要意义。对于肾小球伴增生性病变(E、C、N)患者多主张予积极的免疫抑制剂治疗[10,11]。存在此类病变的IgAN患者在肾活检时尿蛋白水平高，部分患者肾功能已受损，若不予积极的免疫抑制剂治疗，这些患者肾功能下降迅速，甚至快速进展至ESRD[12-14]。Tumlin等[11]观察12例伴增生性病变的IgAN患者后发现，使用免疫抑制剂治疗后，患者的肾功能好转、尿蛋白明显下降，预后优于未使用免疫抑制治疗的患者。Ferrario等[15]使用激素及环磷酰胺治疗6例伴袢坏死和细胞性新月体(>20%)的IgAN患者后发现，这些患者的肾脏生存期较未使用免疫抑制治疗者明显延长。牛津分类研究也表明伴E病变者接受免疫抑制剂治疗可能有益[4]。该研究发现伴E病变且未使用免疫抑制剂治疗的患者eGFR下降率为-5.4±11.1 ml/(min·1.73m2)，无E病变的患者eGFR下降率为-2.6±5.1ml/(min·1.73m2)，两者相比差异显著，但是伴E病变且使用免疫抑制剂的患者与不伴E病变的患者之间却无差异。Katafuchi等[16]通过702例日本IgAN患者验证牛津分类时，虽然未发现E病变与免疫抑制治疗及预后有关，但是该研究证实C病变与疾病预后差相关，伴C病变者经激素治疗后进展至ESRD的风险下降。然而，肾小球增生性病变在免疫抑制剂治疗后是如何变化的，目前国内外依然缺乏系统的、动态的组织形态学的观察研究。

本研究数据表明，伴肾小球增生性病变(E、C、N)的患者更倾向于接受免疫抑制剂治疗，治疗后大多数增生性病变在重复肾活检时逆转，其中N病变可以消失。上述病理变化与临床病情变化有很好的相关性，大部分临床病情好转的IgAN患者在重复肾活检时肾小球增生性病变明显逆转，尤其E和N病变经治疗可以消失，临床病情进展的患者肾小球C和N病变则无好转。Hotta等[17]观察35例行重复肾活检的IgAN患者后也发现，32例伴肾小球E、C和N病变的患者经激素治疗后，其蛋白尿明显下降、SCr水平稳定，且重复肾活检时肾小球增生性病变均消失。Tumlin等[11]研究发现12例伴肾小球增生性病变的患者在使用甲泼尼龙和环磷酰胺治疗后上述病变均消失。

本研究共纳入了91例行重复肾活检的IgAN患者，所有患者病理切片肾小球数目均≥10个，严格按照牛津分类对各个病理指标的明确定义进行病理评估，且通过病理分组、临床分组两个方面更为全面系统地评价病变变化对治疗的反应及与临床预后的关系，证实了这类肾小球增生性病变对免疫抑制剂有较好的反应，使患者临床病情好转，这无疑为今后基于肾脏病变特点选择治疗方案提供有力依据。但本研究为回顾性分析，这些病理指标与免疫抑制剂治疗的关系及其预测疾病预后的价值，有待在前瞻性随机对照临床试验中进一步验证。

人们很早就认识到肾间质病变与IgAN患者预后的相关。2000年，D’Amico[18]分析约30篇有关IgAN预后的文章，指出相比于肾小球病变，肾间质纤维化是反映预后差最可靠指标。IgAN牛津分类指出肾小管萎缩/间质纤维化能预测疾病预后，并且后续多项大型验证牛津分类的研究进一步证实了肾小管间质病变与预后的关系[19-22]。Lv等[23]对至今发表的16项牛津分类验证研究结果进行Meta分析后也证实，肾小管间质病变与预后差显著相关。本研究通过重复肾活检再度证实肾小管间质病变是一种持续进展的病变，即使IgAN患者使用免疫抑制剂治疗后临床病情明显好转，肾小球增生性病变得到逆转或改善，肾小管间质病变仍呈进行发展趋势。

本研究结果显示,肾小球系膜细胞增生性病变随临床病情好转而减轻，随临床病情进展呈加重趋势，且在重复肾活检时，病情进展者肾小球系膜细胞增生性病变比例明显高于病情好转者，再度证实肾小球系膜细胞增生性病变与IgAN患者预后有关。中国牛津分类多中心验证研究也证实，肾小球系膜细胞增生性病变能预测IgAN预后[19]。

本研究分别从病理和临床两个层面，对IgAN患者两次肾活检时肾小球节段硬化或黏连性病变的变化规律进行分析，均未发现该病变与免疫抑制治疗及临床病情变化的关系。表明肾小球节段硬化或黏连性病变在评估IgAN疾病进展及预后方面证据不足。

本研究通过对重复肾活检的动态观察发现,IgAN患者肾小球增生性病变(E、C、N)经免疫抑制剂治疗后大多数可以得到逆转或改善，同时伴随临床病情的好转。再次证明肾小球系膜细胞增生性病变及肾小管间质病变与疾病预后相关，肾小球节段硬化或黏连性病变与预后无关。上述结果也为指导IgAN患者基于肾脏病变特点选择治疗提供了有力依据。

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