多发性硬化患者发生骨质疏松的影响因素研究

狄子晖，姚昕璐，付 英，王培福，李继来，杜继臣

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是发生在中枢神经系统的一种自身免疫性疾病，迄今其病因及发病机制仍不详[1]，对于MS患者急性发作循证医学A级推荐早期、大量、短程糖皮质激素(glucocorticoid，GC)脉冲式治疗，由于全身用药量较大，血药浓度低，而部分患者对激素不敏感，用药时间可能相应延长，从而增加副作用的发生率，骨质疏松是应用糖皮质激素常见的不良反应[2]，而MS患者的骨质流失可能由其他因素引起，如活动能力减低、维生素D的缺乏、日照时间减少等[3-4]。本研究的目的即为评价MS患者与年龄-性别配比均衡健康者的骨密度(bone mineral density，BMD)水平差异，以明确MS患者骨质流失的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2008—2010年于航天中心医院神经内科住院，经过临床及影像学确诊的MS患者，采用简单随机抽样方法抽取年龄为20～65岁的长期随访患者65人，其中男16人，女49人。患者的资料来源于病例和随访记录，激素的应用按累计剂量计算(均等价换算为甲强龙剂量)，病例组常规补充维生素D(200 U/d)和碳酸钙(500 mg/d)。对照组人群来源于同期我院体检中心的健康体检人群，筛选了年龄-性别配比均衡的志愿者328人。所有的参与者均签署了知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 BMD的测量 采用Kurtzke的EDSS评分系统[5]评价病例组残疾状况。采用双能X线骨密度仪(美国LUNAR公司生产的Expert-XL型)测量腰椎(L2-L4)、股骨颈、全髋部的BMD，测定结果以(g/cm2)表示。通过与数据库内储存的标准BMD峰值数据比较得出Z值。

1.2.2 生化指标测量 留取空腹血样，保存于-20 ℃冰箱。利用Hitachi 902生化分析仪，检验血清标本，参考值为血清钙8.6～10.3 mg/dl、磷2.6～4.5 mg/dl。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定外周血25-羟维生素D〔25-(OH)D〕 水平，试剂盒购于英国IDS ltd.25-Hydroxy Vitamin D Kit，参考值为23.1～113.0 nmol/L。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组在性别、年龄、体质指数(BMI)、绝经年龄上差异均无统计学意义(P>0.05)。MS患者在规律补充维生素D 200 U/d的前提下血25-(OH)D仍低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组BMD水平间差异亦有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 两组人口学特征、生化指标及BMD比较

注：*绝经例数病例组为7例，对照组为30例；BMI=体质指数，25-(OH)D=25-羟维生素D，BMD=骨密度；-为无

2.2 不同性别病例组与对照组BMD比较 将病例组与对照组按男性与女性分别比较显示，无论男性女性，两组腰椎(L2-L4)、股骨颈、全髋部BMD间差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 病例组不同分型比较 病例组分为复发缓解型(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)和继发进展型(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)。RRMS与SPMS两组在腰椎(L2-L4) 、股骨颈、全髋部BMD上差异均无统计学意义(P>0.05)，而在激素的累计剂量以及EDSS评分上差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 相关性分析 腰椎BMD(r=-0.45,P=0.038)、股骨颈的BMD (r=-0.16,P=0.017)与MS病程呈负相关。类固醇激素累计剂量与MS病程呈正相关(r=0.25,P=0.036)。25-(OH)D水平与腰椎BMD存在正相关(r=0.29,P=0.025)，而与股骨颈BMD以及全髋部BMD并无明确相关性。EDSS评分与BMD水平呈负相关(r腰椎=-0.17,P=0.012；r股骨颈=-0.24,P=0.001；r全髋部=-0.31,P=0.015)。类固醇激素累计使用剂量仅与股骨颈BMD呈负相关(r=-0.30,P=0.005)。

表2 不同性别病例组与对照组BMD比较

表3 RRMS与SPMS两组之间人口学特征、生化指标及BMD的比较

注：RRMS=复发缓解型，SPMS=继发进展型

3 讨论

糖皮质激素具有免疫调节、抗炎、保护血脑屏障等作用而被广泛用于MS的治疗，是长期以来临床治疗MS的主要用药[2]，而骨质疏松、无菌性股骨头坏死是其主要的不良反应之一[6]。有研究表明，糖皮质激素引起骨代谢异常的主要途径是抑制骨形成、增加骨吸收，尤其是长期使用糖皮质激素时[7]。本研究结果显示男性与女性MS患者BMD水平均低于对照组，同既往研究结果一致[8]。SPMS患者BMD水平低于RRMS患者，然而差异并无统计学意义。进行性加重的患者较复发缓解的患者神经功能损伤逐渐加重，激素使用剂量随之增加，因此可以解释SPMS患者BMD水平与病程呈负相关[9]。

本研究结果显示MS患者EDSS评分与腰椎、股骨颈以及全髋部BMD呈负相关，其潜在机制为MS患者因为出现肢体瘫痪，活动能力的丧失致使骨质流失加速。有研究提出运动时肌肉收缩是维持骨骼结构的主要因素，BMD与肌肉运动的强度和频率有关[10]。正常人体骨骼所受到的负荷(应力)主要包括体质量和肌力，动态负荷的成骨能力大于静态负荷，张国海[11]对171名在校大学生的研究表明，肌力指标与BMD值有显著正相关，因而运动对BMD有积极作用。

本研究结果亦显示MS患者在规律补充维生素D 200 U/d的前提下血25-(OH)D水平仍低于对照组。既往研究结果指出人体维生素D仅有小部分来源于食物(<10%)，体内所需的90%的维生素D来源于日光中紫外线照射皮肤产生[12]，因此MS患者可能因为神经功能缺损的发生，导致室外活动的减少，进而影响生成。25-(OH)D水平同腰椎BMD存在正相关，而与股骨颈BMD以及全髋部BMD并无明确相关性。25-(OH)D浓度与BMD之间关系报道不一。有研究表明在老年人中低25-(OH)D浓度与骨丢失速率有关，与BMD呈正相关[13]。但有些研究结果显示其与BMD无明确相关性。分析原因可能因为1，25二羟基维生素D3〔1,25-(OH)2D3〕为活性形式，而25-(OH)D作为中间体并不能很好地反映其对BMD的影响[14]。

总之，本研究结果支持并充实了既往研究，运动能力下降及糖皮质激素的应用都会导致骨质疏松的发生，在康复过程中加强锻炼，可能改善脊柱以及股骨近端的BMD水平。此外，对于MS患者随访过程中应注意监测25-(OH)D和血清钙水平，给予适当补充，可以预防骨质疏松的发生。本研究还存在一定的局限性，对于影响骨质疏松的多种因素并没有一一探讨，有待于进一步研究。

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