亚临床甲状腺功能减退症对2型糖尿病患者微血管病变的影响

杨三霞 周峻 孙久庆 朱红亮 顾春枫

亚临床甲状腺功能减退症对2型糖尿病患者微血管病变的影响

杨三霞 周峻 孙久庆 朱红亮 顾春枫

目的 探讨亚临床甲状腺功能减退症（SCH）与2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病肾病（DN）、视网膜病变（DR）和周围神经病变（DP）的关联。方法选取T2DM患者436例，根据甲状腺功能是否正常分为SCH组39例和甲状腺功能正常组（EUT组）397例。采用问卷调查的形式记录患者的年龄、糖尿病病程和吸烟史，测量身高、体重和血压，计算体重指数。空腹采血测定血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、丙氨酸转氨酶（ALT）、促甲状腺素（TSH）、甲状腺激素和血肌酐（Scr）。取中段晨尿行尿白蛋白和Scr检测，计算尿白蛋白肌酐比率（UACR）。SCH与DN、DR及DP等糖尿病微血管并发症的关联采用logistic回归法。结果SCH组患者的年龄、性别、糖尿病病程、吸烟史、TC、LDL-C、Scr、UACR和TSH水平明显高于EUT组，差异均有统计学意义（P＜0．05或0．01）。通过多因素logistic回归法校正多种影响因素后，发现SCH与DN具有明显相关性（P＜0．05），SCH与DR和DP均无明显相关性（均P＞0．05）。结论SCH为T2DM患者DN的独立危险因素，与T2DM患者DR和DP病变无关。

亚临床甲状腺功能减退症 糖尿病 肾病 视网膜病变 周围神经病变

【 Abstract】 ObjectiveTo determine the relationship between subclinical hypothyroidism (SCH)and the diabetic nephropathy(DN),diabetic retinopathy(DR),diabetic perineuropathy(DP)in type 2 diabetic patients(T2DM)．MethodsTotal 436 type 2 diabetic patients were enrolled in the study,including 39 cases of subclinical hypothyroidism and 397 cases with normal thyroid function (euthyroidism,EUT)．Age,duration of diabetes and smoking history of patients was surveyed by the questionnaires,the height,weight and blood pressure were measured,and body mass index(BMI)was calculated．The fasting blood glucose,HbA1c,triglyceride,total cholesterol,low density lipoprotein cholesterol,high density lipoprotein cholesterol,alanine aminotransferase,thyroid stimulating hormone and serum creatinine were determined．The concentration of albumin and creatinine was detected by the midpiece urine in the morning and the urinary albumin-to-creatinine ratio was calculated．The relationship between SCH and the prevalence of microangiopathic complications of diabetes including DN,DR,DP was determined by multivariate logistic regression analysis．ResultsThe prevalence rate SCH in this series of T2DM was 8．94%．The age,duration of diabetes,serum levels of creatinine,UACR and thyroid stimulating hormone in SCH group were significantly higher than those in EUT group (all P＜0．05)．Multivariate logistic regression analysis revealed that SCH was significantly associated with DN(odds ratio 2．88,P＜0．05),and not associated with DR and DP(P＞0．05)．ConclusionSubclinical hypothyroidism is an independent risk factor for development of diabetic nephropathy in T2DM patients．

亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血液中促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高而甲状腺激素水平正常的一种甲状腺功能减退状态[1]。SCH与2型糖尿病（T2DM）之间的关系已得到证实，临床上约2%～17%T2DM患者中合并SCH[2]。尽管如此，但SCH在T2DM中的临床意义仍不清楚。有研究报道称，T2DM患者合并SCH时会增加糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）和心血管疾病风险，但对视网膜没有影响[3-4]，而近期研究均发现T2DM患者合并SCH时会增加增殖型糖尿病视网膜病变风险[5-6]。由于上述报道结果不一致，且T2DM患者合并SCH的临床治疗方案至今仍存在争议，所以明确SCH对T2DM患者微血管病变的影响具有重要意义。因此，笔者回顾了本院436例T2DM患者的临床资料，探讨SCH与DN、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）及糖尿病周围神经病变（diabetic perineuropathy,DP）之间的关系，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2007-01—2012-01在我科住院的T2DM患者436例，其中男263例，女173例，年龄45～83岁，平均（63.4±10.9）岁；糖尿病病程0.5～19年，平均（8.4±8.9）年。所有入选者符合世界卫生组织（WHO）1999年T2DM诊断标准[7]，排除有糖尿病急性并发症、妊娠、恶性肿瘤、肝肾功能异常、有甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症等甲状腺病史及使用影响甲状腺功能药物的患者。根据甲状腺功能是否正常分为SCH组39例和甲状腺功能正常组（EUT组）397例；另外，将两组患者根据是否合并微血管病变再分为DN组、DR组和DP组。本研究遵循患者知情同意的原则。

1.2 诊断标准 （1）SCH：血清促甲状腺素（TSH）＞4.0 mIU/L，血清游离三碘甲腺原素（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）水平在正常范围内；（2）DN：尿白蛋白肌酐比率（urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR）≥3.3mg/ mmol或血肌酐（Scr）＞176μmol/L；（3）DR：诊断符合1985年中华医学会眼科分会制定的标准[8]，由眼科医师通过眼底镜检查进行诊断，包括微血管病、点片状出血、硬性渗出、棉絮斑、新生血管形成、玻璃体出血、纤维血管增殖膜和牵拉性视网膜脱离等病变；（4）DP：参照《实用糖尿病学》标准拟定[9]，有肢体感觉运动神经病变表现，如肢体麻木及针刺样或烧灼样痛或刀割样疼痛，肌萎缩无力，深、浅感觉明显减退，腱反射、膝反射减退或消失，肌电图检查示正中神经、腓神经有传导障碍，并排除导致神经病变的其他病变。

1.3 方法 采用问卷调查的形式记录患者的年龄、糖尿病病程和吸烟史，测量身高、体重和血压，计算体重指数（body mass index，BMI）。禁食10h后采血测定空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、丙氨酸转氨酶（ALT）和血肌酐（Scr）。血糖、血脂和肝肾功能测定使用酶法（德国拜耳公司生产的ADVIAl650全自动生化分析仪），HbA1c采用高压液相法（美国Bio-Rad公司生产的糖化血红蛋白分析仪）。取中段晨尿行尿白蛋白和Scr检测，计算UACR，连续测定2～3d，取平均值。TSH及FT3、FT4测定采用天津九鼎公司生产的放射免疫试剂盒和XH-6020免疫计数器。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用非参数检验，并转换为正态分布后进行秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验，SCH与DN、DR、DP的关系采用多因素logistic回归法，并校正年龄、性别、糖尿病病史、吸烟史、BMI、BP、HbA1c、TC和LDL-C等影响因素。

2 结果

2.1 两组患者一般资料的比较 见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

由表1可见，SCH组患者的年龄、性别、糖尿病病程、有吸烟史者、TC、LDL-C、Scr、UACR和TSH水平明显高于EUT组，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01），而两组间BMI、BP、FBG、HbA1c、TG、HDL-C、ALT、FT3和FT4的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组合并DN、DR和DP患者的比较 见表2。

由表2可见，SCH组T2DM合并DN 29例，占74.36%,EUT组205例，占51.64%，两组间的差异有统计学意义（P＜0.05）；SCH组合并DR 11例，占28.21%，合并DP 8例，占20.51%，EUT组合并DR 130例，占32.75%，合并DP 108例，占27.20%，两组间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。SCH组合并DN、DR和DP患者年龄、TSH水平均明显高于EUT组，差异均有统计学差异（均P＜0.05），而FT3、HbA1c的差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组合并DN、DR和DP患者的比较

2.3 SCH与DN、DR和DP的关联 对糖尿病病史、吸烟史、BMI、BP、HbA1c、TC和LDL-C等因素进行校正后，发现SCH与DN具有明显相关性（P＜0.05），是T2DM患者发生DN的高危因素；但SCH与DR、DP无相关性（P＞0.05），详见表3。

表3SCH与DN、DR和DP的关系

3 讨论

在对本院T2DM患者临床资料的分析中，笔者排除患者年龄、性别、糖尿病、吸烟、BMI、BP、HbA1c、TC和LDL-C等影响因素后，发现SCH与DN具有明显的相关性，而与DR、DP无相关性，与Chen等[3]和Wu等[4]研究结果一致。而Yang等[5]和Kim等[6]报道SCH为DR的高危因素，与DN无关联，可能与实验设计、T2DM患者临床资料及种族的差异有关。另外，目前并未见关于SCH与DP具有相关性的报道，而本研究结果也显示SCH与DP无相关性。

本研究中T2DM合并SCH 39例，占8.94%，与Chen等[3]研究结果相似，但低于其它报道结果[10]，考虑与选择T2DM患者的年龄、病程、饮食习惯、诊断方法及入选标准等的差异有关。本研究T2DM合并SCH的患者中男14例，女25例，发病率分别为3.21%和5.73%,而Perros等[11]报道T2DM患者合并SCH的男、女发病率分别为3.3%和4.6%。Hollowell等[12]的一项大样本T2DM人群研究显示，男、女性SCH的发病率分别为3.4%和5.8%。此外，笔者还发现T2DM合并SCH患者的TC和LDL-C水平明显升高，这一结果与其它报道一致[13]。SCH导致血脂代谢紊乱的机制与甲状腺素诱导肝细胞表面LDL-C受体表达从而增加其数量和活性有关。在SCH状态下，患者LDL-C受体数量和活性下降，对血液循环中的LDL-C摄取减少，从而抑制了LDL-C的降解与清除，同时通过抑制脂蛋白酯酶活性使TC的清除率下降。而T2DM患者常伴有LDL-C升高的脂代谢紊乱，本研究结果显示T2DM合并SCH时会进一步加重T2DM患者的脂代谢紊乱。

本研究中SCH组DN发病率为74.36%，明显高于EUT组的51.64%，且多因素logistic回归分析提示SCH与DN具有明显的相关性，是DN的高危因素。有研究显示，甲状腺激素对肾脏发育和保证肾脏多种正常功能发挥有重要作用[14]。当甲状腺功能低下时，心脏血液输出量下降，外周血管阻力升高，肾内血管收缩，从而导致肾小球滤过率降低，仅为EUT人群的2/3[15]。SCH可增加尿白蛋白排出率而降低血肌酐清除率[16]。另外，有流行病学研究提示慢性肾脏疾病患者的SCH发生率升高[17]。但是，关于SCH促进DN发生的具体机制仍然不清楚。

尽管有报道甲状腺功能减退症合并肾脏病变的患者在纠正甲状腺功能后能够改善肾功能[18]，但是关于合并SCH的T2DM患者进行SCH治疗能否抑制DN的进程仍然不清楚，甲状腺激素替代治疗可能有助于延迟或阻止合并SCH的T2DM患者DN的发生和发展。由于本研究是横断面的观察研究，无法得出确定的结论，仍需要进行前瞻性的临床对照药物治疗实验的研究，才可能建立T2DM合并SCH的合理临床处理方案。

本研究仍存在不足之处。首先，由于条件限制，本组资料为本院患者，不具有种族代表性；其次，评价甲状腺功能只是局限在单个时间点，追踪观察发现SCH患者会向两个方向转化，一部分会发展为明显甲状腺功能减退症[19]，另一部分会转变为甲状腺功能正常[20]，因此有必要进行甲状腺功能随访来确定SCH与DN的关联，进一步明确SCH是否为引起或恶化DN的病因。

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（本文编辑：严玮雯）

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Effect of subclinical hypothyroidism on microvascular complications of type 2 diabetic patients

Subclinical hypothyroidism Diabetes Nephropathy Retinopathy Perineuropathy

2013-01-18）

314511 桐乡市第二人民医院内分泌代谢科

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