抑癌基因CST6及其异常甲基化后在肿瘤发生中的意义

田原 聂鑫 胡飞环 王艺丹 杜红延

•综 述•

抑癌基因CST6及其异常甲基化后在肿瘤发生中的意义

田原 聂鑫 胡飞环 王艺丹 杜红延★

人类半胱氨酸蛋白酶抑制剂基因（cystatin E/MorCST6），又称胱抑C，最初是从转移性乳腺癌细胞中分离出来的一种具有抑制半胱氨酸蛋白酶作用的新基因。有研究发现CST6基因在浸润性乳腺癌、宫颈癌、转移性前列腺癌以及神经胶质脑瘤中表达均有下调，具有抑癌基因的潜能，并且还发现造成该基因表达下调的原因除了基因突变、基因缺失以外，表观遗传修饰的作用更为普遍，而且后者导致的基因沉默可以通过药物逆转。现今有一些关于CST6与癌症发生发展的研究取得了一定的成果。本文综述了CST6基因的功能研究以及其异常甲基化与癌症发生发展关系的研究进展，有望为揭示肿瘤的发生机制提供新的思路，为肿瘤的预防、诊断、治疗提供新的靶点。

CST6；甲基化；癌症；诊断；治疗；预后靶点

癌症作为世界性难题，其发病率逐年上升，受到越来越多的关注。关于癌症的发生机制有多种假说，目前普遍认为癌症是各种环境和遗传等因素以协同或序贯的方式引起DNA损伤，从而激活原癌基因和（或）抑制抑癌基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。其中分子水平上的致癌因素主要包括分子结构变异、基因突变以及表观遗传修饰。相对于基因突变和结构变异，表观遗传修饰在癌症发生发展中起到了更为重要的作用[1]，表观遗传调控可以影响其基因转录活性而不涉及DNA序列的改变，常常在抑癌基因失活的过程中起到关键作用。表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体构型及非编码RNA调控等，其中，以DNA甲基化研究较为成熟[2]。多项研究表明高甲基化是癌变过程中的早期的分子异常之一，对肿瘤的早期检测、治疗、预后都有重要意义。本文就抑癌候选基因CST6的功能研究，甲基化模式与癌症的发生发展之间关系的研究进展作一综述，并讨论该基因在肿瘤诊断、治疗、预后方面的应用前景。

1 CST6基因

1.1CST6概述

CST6基因首先是从转移性乳腺癌细胞中分离出来的，与其他半胱氨酸蛋白酶抑制剂基因集中位于染色体20p11.2不同，CST6位于染色体11q13[3]。Veena等[4]指出在转移性乳腺癌细胞系和宫颈癌细胞中染色体11q13上有一段约300 kb的肿瘤基因缺失，该区段包含有CST6，提示CST6有可能作为抑癌基因的候选之一。CST6是一段约1 663 bp的序列，含有3个外显子，cDNA全长618 bp，开放阅读框由447个碱基组成，编码149个氨基酸残基的多肽。通过基因数据库查找到有一个CpG岛存在于47 bp至320 bp （http://genome.ucsc.edu/）[17]。CST6基因所编码的蛋白是半胱氨酸蛋白酶抑制剂M（cystatin M，or cystatin E）[5]，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族（Cystatins）成员。

Sotiropoulou[5]和Ni等[6]先后提出CST6蛋白属于小分子量分泌型蛋白，具有多种生物功能，如细胞外基质降解，蛋白质分解代谢，细胞凋亡和免疫调节。其功能的发挥是通过形成可逆的高亲和力的复合物来调控半胱氨酸蛋白酶的作用。氨基酸序列分析发现，CST6蛋白N端、中部和C端有3个保守序列（Gln-和Gln-Leu-Val-Ala-Gly以及Val-Pro-Trp），是CST6蛋白抑制半胱氨酸蛋白酶的重要组分，上述3个保守序列区构成疏水性的楔形结构，与半胱氨酸蛋白酶具有催化活性的V形裂隙区高度互补，形成紧密的酶——抑制剂复合物，通过封闭半胱氨酸蛋白酶的活性位点，调控其活性[7]。

1.2CST6功能的研究进展

目前已有较多有关CST6在肿瘤发生发展中所起作用的研究，提出了CST6调控肿瘤发生发展以及转移的各种机制，并取得了初步的成效。Sotiropoulou等[5]发现CST6蛋白在正常乳腺上皮细胞和肿瘤细胞中均有表达，而在转移肿瘤细胞中基本检测不到，推测肿瘤细胞的转移与CST6蛋白的表达缺失有关。Shridhar等[8]指出CST6蛋白在人类乳腺癌细胞的表达能显著减少肿瘤细胞的增殖、迁移、基底膜浸润以及与内皮细胞的粘附。向乳腺癌细胞MDA-MB-435S转染CST6基因，发现过表达CST6蛋白能减弱乳腺癌细胞的粘附能力，同时，CST6蛋白的过表达能削减乳腺癌细胞对人工基底膜的侵袭能力。由此推测CST6很可能是通过控制其表达水平来调节细胞的生长和转移特性，乳腺细胞的癌变也许与CST6蛋白的表达量失衡有关。Jin等[9]对乳腺肿瘤细胞骨转移相关的分泌蛋白进行研究，发现共有128种分泌蛋白在肿瘤细胞骨转移过程中有不同水平的上调或下调，其中有受体结合蛋白和蛋白水解酶抑制剂，并从中选取CST6蛋白做进一步研究，证明了CST6蛋白能抑制组织蛋白酶B（cathepsin B，CTSB) 和组织蛋白酶 L（CTSL）的活性，而这2种蛋白正是与肿瘤转移有着密切的关系。除此之外，通过体内试验将高表达CST6蛋白的乳腺肿瘤细胞移植到裸鼠的乳腺脂肪垫，发现CST6蛋白抑制了乳腺肿瘤细胞的增殖和骨转移信号，延长了乳腺癌小鼠的寿命。万榕等[10]通过免疫组织化学SP法结合图像分析技术, 分析乳腺癌中CTSB和CST6蛋白的表达及其与肿瘤侵袭转移的关系。结果显示随着CTSB表达的增强，CST6蛋白的表达呈下调趋势，提示乳腺癌中CTSB与CST6蛋白表达呈负相关。

1.3CST6参与的信号通路

对CST6所涉及的信号通路的研究也取得了一系列进展。Ko等[11]通过免疫组化、western blot等技术证实在浸润性乳腺癌（invasive breast cancer，IBC）中CST6蛋白表达下调与雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子受体-4（human epidermal growth factor receptor-4，HER-4）的缺失有关，该结果对CST6可能参与的信号通路的研究有指导意义。在寻找CST6启动子区域内可能存在的蛋白质结合位点时，发现CST6启动子内存在转录激活因子AP-1和SP-1的结合位点。转录因子AP-1主要由Jun、Fos、ATF及JDP亚家族组成。AP-1对各种刺激如应激﹑辐射或生长信号等作出生理或病理应答，参与细胞增殖﹑分化和转化等过程，在肿瘤的形成﹑转移和侵袭中发挥重要作用[12]。有研究表明，AP-1可以调节基质金属蛋白酶如MMP-3和MMP-1、尿激酶、组织型纤溶酶原激活物（tPA）、系统蛋白酶、组织蛋白酶L等肿瘤转移相关因子的表达，CST6的下调一样可导致组织蛋白酶L、MMP-1等过表达，提示CST6可能通过与转录因子AP-1相互作用，参与c-Jun信号通路[13]。值得一提的是，研究表明EGFR可能通过PI3K这条信号通路调控cystatin C蛋白的表达，提示与cystatin C属同一家族的CST6蛋白有可能参与这条通路，为CST6功能的进一步阐释奠定了基础[14]。

2 CST6异常甲基化与癌症

研究发现不仅在转移乳腺肿瘤细胞中CST6基因表达下调，在宫颈癌，神经胶质脑瘤等疾病中CST6都有明显的下调， 关于CST6基因下调的机制目前备受关注。Rivenbark等[15]通过全基因组测序（genome-wide analysis approach）证明了在乳腺癌细胞中存在DNA甲基化的方式使基因沉默的现象。为了进一步研究原发乳腺癌细胞中是否也存在CST6启动子甲基化使基因沉默的机制，同年Keppler等[16]首先提出CST6基因通过启动子甲基化而被诱导沉默。Rivenbark等[15]将CST6启动子甲基化的乳腺癌细胞系MCF-7用5-氮-2-脱氧胞苷 （5-aza-2'-deoxycytidine，5-aza-dC）处理，使其脱甲基化，发现CST6蛋白的表达量有所上调， Ai等[17]对乳腺癌细胞系MCF-7，T-47D，SK-BR-3，MDA-MB-468以及BT-549的研究也得到了相同的结果，证明了乳腺肿瘤细胞CST6基因表达受DNA甲基化机制调控。Ai等[17]通过分析CST6基因组的结构，还发现在CST6的启动子区有一段约507 bp的片段（-186至+320）包含了60个CpG二核苷酸，达到了形成 CpG岛的标准[18]，同时该区域覆盖了第一外显子，已经发现结构与之相似的基因在癌细胞中很容易被甲基化而导致沉默[19,20]，因此CST6的结构使其成为了易被甲基化而沉默的候选基因。Jin等[9]通过甲基化特异性聚合酶链式反应（methylation-speci fi c PCR，MSP）对乳腺肿瘤细胞来源的CST6启动子的CpG岛位点进行甲基化检测，发现未表达CST6蛋白的具有转移潜能的癌细胞中CST6启动子发生高度甲基化，而CST6蛋白正常表达的癌细胞中甲基化位点基本无甲基化，进一步证实CST6蛋白的表达与基因启动子甲基化水平有关。

2.1CST6与乳腺癌

乳腺癌（breast cancer）是一类复杂的疾病，它的特点是多种分子改变、基因突变以及表观遗传修饰的积累导致基因表达控制的紊乱。Ko等[11]通过免疫组织化学方法对117例原位导管癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）样本和175例IBC样本进行分析，发现8%的DCIS和57%的IBC样本中CST6蛋白缺失，表明癌细胞的浸润性与CST6蛋白的缺失有关。进一步研究还发现，在ER、PR、HER4三者缺失的三阴IBC样本中CST6蛋白缺失的细胞数比对照组高3.57倍，并证明肿瘤组织中CpG岛甲基化的平均数量与CST6缺失有关，提示ER、PR、HER4可能作为上游信号分子通过调控CST6基因的甲基化水平从而影响CST6蛋白的表达量。乳腺肿瘤细胞系MDA-MB-435S具有高浸润、高转移的特性[21]，Shridhar等[8]首先对该细胞系中CST6蛋白的表达与肿瘤细胞转移的联系做了相关的研究。通过向MDA-MB-435S细胞中转入重组的CST6表达载体，并诱导其表达，发现癌细胞在体内、外的转移能力、侵袭力、增殖能力还有细胞粘附能力都有明显下降。进一步研究发现CST6蛋白在IBCs中的低表达与肿瘤的发生发展、骨转移有直接的关系。

2.2CST6与宫颈癌

宫颈癌（cervical cancer）是全球妇女中仅次于乳腺癌和结直肠癌的第三个常见的恶性肿瘤，在发展中国家是仅次于乳腺癌位居第二位的常见恶性肿瘤，也是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。Veena等[4]研究了4种宫颈癌细胞系和19例临床原发癌样本中CST63个外显子，16例正常子宫内膜组织样本，4例正常淋巴细胞样本和1例正常肺组织样本作为对照，发现1例原位癌样本出现外显子Ⅰ纯合子丢失，6例原位癌样本出现定点突变，提示宫颈癌经历了外显子序列杂合子（LOH）丢失和外显子Ⅰ序列的纯合子丢失两个阶段，但体细胞突变并不是CST6蛋白表达下调的主要原因。通过分析4种宫颈癌细胞系和18例原发癌样本CST6启动子甲基化状态，以及向病变组织和Hela细胞导入CST6表达载体并诱导其表达，发现在宫颈癌细胞系和原发癌中CST6蛋白表达水平大幅下调，67%的癌组织和14%正常组织呈现CST6启动子高甲基化，提示CST6沉默与启动子高甲基化有关，说明CST6在宫颈癌中可能是一个受甲基化机制调控的抑癌基因发挥作用。

2.3CST6与前列腺癌

前列腺癌（prostate cancer）是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。Pulukuri等[22]研究表明CST6在人类正常前列腺上皮细胞中高表达，但其在原发前列腺癌以及具有转移潜能的前列腺癌组织中表达下调。此外，利用表达荧光素酶基因的前列腺癌细胞建立的肿瘤转移模型，研究发现CST6蛋白的过表达显著地抑制肿瘤生长和降低前列腺癌肺转移的几率。下调的CST6与其启动子的组蛋白修饰有关联，这种关联在前列腺癌的侵袭和转移的进展中发挥重要作用。虽然关于CST6在前列腺癌发生启动子甲基化的报导不多，但Luo等[23]通过用抗甲基胞苷抗体免疫沉淀反应和全基因组芯片对91例前列腺肿瘤（47例）、前列癌旁组织（30例）及正常前列腺组织（14例）进行全基因组甲基化水平及其表达的高通量分析，发现有超过79%的基因启动子CPG岛在前列腺肿瘤、前列腺癌旁组织中发生甲基化，而其中有很多基因与细胞增殖分裂有关。以正常组织作参照，对肿瘤组织中不同程度甲基化的基因进行鉴定分类分析，其特异性和敏感性达到89.4%和85.7%，说明基因甲基化水平与前列腺癌的发生发展有密切关系。研究还发现金属蛋白酶组织抑制剂-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP1）和TIMP3发生启动子甲基化，TIMP也是通过抑制能降解细胞外基质的金属蛋白酶发挥其抑癌作用，该基因也受到转录激活因子AP-1调控，提示同样作为AP-1靶点的CST6有可能受到相同的抑制作用。

2.4CST6与神经胶质脑瘤

神经胶质脑瘤（Gliomas），又称胶质细胞瘤，简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤，是成人原发性脑癌中最常见的一种癌症。肿瘤起源于神经间质细胞。Qiu等[24]运用组织微阵列技术对28对原发性胶质瘤组织样本与癌旁组织分析发现78%脑瘤样本中CST6蛋白表达下调，并证实与CST6启动子区域高甲基化有关。进一步研究CST6在正常神经干细胞（neural stem cells，NSC）和神经胶质瘤分化细胞（tumor initiating cell，TIC）中分化前后的表达水平和甲基化状态，发现CST6在正常神经干细胞未分化阶段表达而在高扩散性神经胶质瘤TIC中沉默，提示CST6沉默可能出现在神经胶质瘤形成的早期阶段。还通过向神经胶质瘤细胞T98G和U-87MG细胞中导入CST6表达载体，观察CST6蛋白的表达对神经胶质瘤的扩散转移能力的影响，发现CST6蛋白的高表达可降低神经胶质瘤的运动性和扩散能力，提示神经胶质瘤中CST6甲基化有望成为一个新的肿瘤诊断标记和治疗靶标。

3 CST6对于癌症的临床意义

3.1 潜在的诊断预后靶标

Lah等[25]对半胱氨酸蛋白酶在癌症发展和临床诊断相关性做了研究，并提出了半胱氨酸蛋白酶及其抑制剂的失衡与转移肿瘤细胞表型有关。Cystatins的表达下调使肿瘤细胞的浸润性和转移性能力增强，从而导致动物移植瘤模型更容易扩散转移。通过对乳腺癌、肺癌和头颈部癌组织与黑色素瘤、结肠癌患者体液的分析，表明了半胱氨酸蛋白酶及其内生性抑制剂的失衡可以作为患者独立的诊断和预后靶标。Ai等[17]认为位点特异性DNA甲基化是肿瘤发生发展出现的早期事件，也是克努森假说中诱导肿瘤抑癌基因失活的靶点之一。并确定了CST6基因的启动子甲基化位点，实验结果表明乳腺肿瘤细胞中CST6蛋白的低表达与其启动子甲基化有关。Ko等[11]在通过比对DCIS和IBC两组样本中CST6蛋白表达量发现，CST6蛋白仅在IBC样本中有明显下降，因此可以将CST6蛋白表达量作为乳腺癌分期的依据。

3.2 潜在的治疗靶标

DNA甲基化是人类表观遗传机制的主要部分，其在基因表达调控尤其是肿瘤相关基因表达的调控上起重要的作用。DNA的甲基化状态可通过去甲基化逆转,使被抑制的基因恢复功能。DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）介导的,因此通过DNMT的抑制剂可使基因去甲基化水平降低而恢复其活性，达到肿瘤治疗的目的。目前研究最多的去甲基化主要是属于核苷类似物的DNMT抑制剂，其主要通过与DNMTs不可逆的共价结合发挥脱甲基作用[26,27]。主要代表是5-AZA-CdR，又名地西他滨，它已经用于临床治疗，作用机制是在DNA复制过程中，掺入DNA，然后被DNMT识别，通过与DNMT半胱氨酸残基上的巯基共价结合，从而使DNMT失活，逆转DNA的甲基化过程。另外还有许多正在进行临床或者正要进入临床试验的药物，例如：儿茶素（Epigallocatechin Gallate，EGCG）和一种新颖的小分子RG108的去甲基化机制是通过与DNMT的催化活性位点非共价结合，使CpG岛去甲基化，激活甲基化沉默的基因达到抗癌作用。研究表明对于结肠癌细胞以及白血病细胞，RG108具有良好的去甲基化效果[28]。普鲁卡因和普鲁卡因胺等抗心律不齐的药物有去甲基化作用，但具体机制不明。目前普鲁卡因已经进人Ⅱ期临床试验阶段[29]。肼苯哒嗪（Hydralazine，Hyd）是一种传统的用于心脑血管疾病治疗的药物，经长期临床应用发现它能引起原发性肿瘤中DNA去甲基化、组蛋白脱乙酰基酶抑制而使基因复活。由于CST6的高甲基化使其表达产物降低，对组织蛋白酶失去调控，是乳腺癌发生与转移的一个重要因素，因此去甲基化药物已经成为治疗肿瘤的一个努力方向。目前由于对CST6功能了解还不够，且现有的去甲基化药物选择性不高带来了一系列的问题，比如使某些本来高甲基化的致病基因或原癌基因甲基化程度下降而被激活等。因此一些高选择性，针对性强的去甲基化药物还有待研发和应用。

4 总结与展望

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，其中有50万死于乳腺癌，我国上海发病率最高。Ⅰ期乳腺癌治愈率不超过20%，已占妇女癌症死亡第一位，因此寻找乳腺癌有效的诊断治疗靶点对于乳腺癌的防治有着重要的意义。本课题组拟开展此项研究，进一步探讨CST6异常甲基化与乳腺癌之间的关系。CST6基因能通过其蛋白酶抑制作用下调乳腺癌细胞的侵袭和转移能力，有望成为乳腺癌治疗的新靶标。随着研究的不断深入，CST6的更多功能将会在不久的将来被揭示出来，特异性针对CST6的治疗方案以及药物将为乳腺癌提供治愈的可能。

[1] Wolffe A P. Chromatin remodeling: why it is important in cancer[J]. Oncogene, 2001, 20(24): 2988-2990.

[2] Xiang T X, Yuan Y, Li L L, et al. Aberrant promoter CpG methylation and its translational applications in breast cancer[J]. Chin J Cancer, 2013, 32(1): 12-20.

[3] Song J, Jie C, Polk P, et al. The candidate tumor suppressor CST6 alters the gene expression pro fi le of human breast carcinoma cells: down-regulation of the potent mitogenic, motogenic, and angiogenic factor autotaxin[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2006, 340(1): 175-182.

[4] Veena M S, Lee G, Keppler D, et al. Inactivation of the cystatin E/M tumor suppressor gene in cervical cancer[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2008, 47(9): 740-754.

[5] Sotiropoulou G, Anisowicz A, Sager R. Identi fi cation, cloning, and characterization of cystatin M, a novel cysteine proteinase inhibitor, down-regulated in breast cancer[J]. J Biol Chem, 1997, 272(2): 903-910.

[6] Ni J, Abrahamson M, Zhang M, et al. Cystatin E is a novel human cysteine proteinase inhibitor with structural resemblance to family 2 cystatins[J]. J Biol Chem, 1997, 272(16): 10853-10858.

[7] Staniforth R A, Giannini S, Higgins L D, et al. Threedimensional domain swapping in the folded and moltenglobule states of cystatins, an amyloid-forming structural superfamily[J]. EMBO J, 2001, 20(17): 4774-4781.

[8] Shridhar R, Zhang J, Song J, et al. Cystatin M suppresses the malignant phenotype of human MDA-MB-435S cells[J]. Oncogene, 2004, 23(12): 2206-2215.

[9] Jin L, Zhang Y, Li H, et al. Differential secretome analysis reveals CST6 as a suppressor of breast cancer bone metastasis[J]. Cell Res, 2012, 22(9): 1356-1373.

[10] 万榕, 肖志芸, 王海燕, 等. 乳腺癌组织cystatin M基因的表达及其临床病理意义[J]. 癌变. 畸变. 突变, 2006, 18(1): 54-57.

[11] Ko E, Park S E, Cho E Y, et al. Cystatin M loss is associated with the losses of estrogen receptor, progesterone receptor, and HER4 in invasive breast cancer[J]. Breast Cancer Res, 2010, 12(6): R100.

[12] Macián F, López-Rodríguez C, Rao A. Partners in transcription: NFAT and Ap-1[J]. Oncogene, 2001, 20(19): 2476-2489.

[13] Hong I K, Kim Y M, Jeoung D I, et al. Tetraspanin CD9 induces MMP-2 expression by activating p38 MAPK, JNK and c-Jun pathways in human melanoma cells[J]. Exp Mol Med, 2005, 37(3): 230-239.

[14] Solem M, Rawson C, Lindburg K, et al. Transforming growth factor beta regulates cystatin C in serum-free mouse embryo (SFME) cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1990, 172(2): 945-951.

[15] Rivenbark A G, Jones W D, Risher J D, et al. DNAmethylation-dependent epigenetic regulation of gene expression in MCF-7 breast cancer cells[J]. Epigenetics, 2006, 1(1): 32-44.

[16] Keppler D. Towards novel anti-cancer strategies based on cystatin function[J]. Cancer Lett, 2006, 235(2): 159-176.

[17] Ai L, Kim W J, Kim T Y, et al. Epigenetic silencing of the tumor suppressor cystatin M occurs during breast cancer progression[J]. Cancer Res, 2006, 66 (16): 7899-7909.

[18] Gardiner-Garden M, Frommer M. CpG islands in vertebrate genomes[J]. Mol Biol, 1987, 196(2): 261-282.

[19] Feltus F A, Lee E K, Costello J F, et al. Predicting aberrant CpG island methylation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(21): 12253-12258.

[20] Ushijima T. Detection and interpretation of altered methylation patterns in cancer cells[J]. Nat Rev Cancer, 2005, 5(3): 223-231.

[21] Price J E, Polyzos A, Zhang R D, et al. Tumorigenicity and metastasis of human breast carcinoma cell lines in nude mice[J]. Cancer Res, 1990, 50(3): 717-721.

[22] Pulukuri S M, Gorantla B, Knost J A, et al. Frequent loss of cystatin E/M expression implicated in the progression of prostate cancer[J]. Oncogene, 2009, 28(31): 2829-2838.

[23] Luo J H, Ding Y, Chen R, et al. Genome-wide methylation analysis of prostate tissues reveals global methylation patterns of prostate cancer[J]. Am J Pathol, 2013, 182(6): 2028-2036.

[24] Qiu J, Ai L, Ramachandran C, et al. Invasion suppressor cystatin E/M (CST6): High-level cell type-speci fi c expression in normal brain and epigenetic silencing in gliomas[J]. Lab invest, 2008 , 88(9): 910-925.

[25] Lah T T, Kos J. Cysteine proteinases in cancer progression and their clinical relevance for prognosis[J]. Biol Chem, 1998, 379(2): 125-130.

[26] Egger G, Liang G, Aparicio A, et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J]. Nature, 2004, 429(6990): 457-463.

[27] Issa J P, Kantarjian H M. Targeting DNA methylation[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(12): 3938-3946.

[28] Brueckner B, Garcia Boy R, Siedlecki P, et al. Epigenetic reactivation of tumor suppressor genes by a novel smallmolecule inhibitor of human DNA methyltransferases[J]. Cancer Res, 2005, 65(14): 6305-6311.

[29] Brueckner B, Lyko F. DNA methyltransferase inhibitors: old and new drugs for an epigenetic cancer therapy[J]. Trends Pharmacol Sci, 2004, 25(11): 551-554.

Signi fi cance of suppressor gene CST6 and its abnormal methylation in cancer

TIAN Yuan, NIE Xin, HU Feihuan, WANG Yidan, DU Hongyan★
(School of Biotechnology, Southern Medical University, Guangdong, Guangzhou 510515, China)

CST6orcystatin E/Mis fi rst identi fi ed in breast cancer cells, which is a novel tumor suppressor gene inhibiting the function of cysteine proteases. The expression ofCST6gene are obviously downregulated in breast caner, cervical cancer, metastatic prostate cancer, and glioma. The reason of down-regulation of the expression ofCST6, besides gene mutation and gene deletion, is epigenetic modi fi cation which is more prevalent. Fortunately, the gene silencing caused by the latter reason can be reversed through drugs. In this review, the functional research process ofCST6gene and the relationship betweenCST6abnormal methylation and the occurrence and development of carcinoma are summarized based on the numerous reports ofCST6, which are excepted to provide new ideas about the occurrence mechanism of cancer, and also provide a new target for cancer prevention, diagnosis and treatment.

CST6; Methylation; Carcinoma; Diagnosis; Treatment; Prognosis target

国家高新技术研究发展计划（863计划）（2012AA020205）；2011～2012学年南方医科大学学生课外科技学术活动立项项目（2011kw061）

南方医科大学生物技术学院，广东，广州 510515

★通讯作者：杜红延，E-mail:gzduhongyan@126.com