原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展

任海涛，李任飞，王月东

原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性肿瘤之一。目前治疗策略较多，有效控制了肝内和肝外病变的进展，改善了患者的预后。然而，对于合并门静脉癌栓（PVTT）的肝癌患者，预后仍不佳，病死率远高于无癌栓的肝癌患者，如不进行治疗干预，中位生存期平均为2.7～4.0个月[1]。虽然目前关于肝癌合并PVTT的治疗方法较多，然而合理的治疗方案一直未被制定，大都是建立在试验研究的基础上。本文通过对近年来关于肝癌合并PVTT的相关文献进行总结，对相关研究进展进行综述，以便为临床治疗方案的制订提供参考依据。

1 PVTT 的分型

目前逐渐被接受的分型方式是根据癌栓侵犯门静脉的部位不同将癌栓分为Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型是指癌栓累及二级及二级以上门静脉分支；Ⅱ型是指癌栓累及一级门静脉分支；Ⅲ型是指癌栓累及门静脉主干；Ⅳ型是指癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉[2-3]。癌栓分型的制定对评估患者病程进展、治疗方案的选择及预后的评价提供了较为科学的依据和指导，使临床治疗方案的选择更加规范化。

2 PVTT的治疗

2.1 手术治疗

肝癌根治性切除联合PVTT取栓术是治疗肝癌合并PVTT最有效的方法之一，也是目前最有可能达到治愈的方法。Shi等[4]报道406例肝癌合并PVTT患者行手术切除，术后1、3年总生存率分别为34.4%、13.0%，提出Ⅰ型PVTT患者选择手术切除可以取得较好疗效。Shi等[3]回顾441例肝癌合并PVTT行手术切除治疗的患者，发现Ⅰ～Ⅳ型癌栓患者术后3年生存率分别是26.7%、16.9%、3.7%和0，提出Ⅰ型和Ⅱ型癌栓应积极施行手术治疗，但对于Ⅲ型和Ⅳ型癌栓手术治疗效果较差。Peng等[5]回顾性分析了201例肝癌合并PVTT初始治疗选择手术切除的患者，术后1、3、5年的整体生存率分别为42%、14.1%和11.1%，通过多因素分析显示PVTT类型和初始治疗方式是影响整体生存率的重要因素。虽然肝癌切除联合PVTT取出术日趋成熟，术后病死率有所改善，但并发症发生率仍高达32.8%～44.0%[4，6]，因此手术技术及医疗条件还有待进一步提高。

2.2 化疗

2.2.1 全身静脉化疗 肝癌晚期患者由于癌细胞对于传统化疗药物产生了较高耐药性，且药物毒性大及多数患者肝功能差，因此传统化疗模式有效率较低，大多数学者不予认可。但Nagano等[7]对102例肝癌合并门静脉主要分支及其以上癌栓患者行干扰素-α联合5-氟尿嘧啶2个周期以上化疗，结果显示有效率达39.2%，仅7.9%的患者无效。Kasai等[8]报道了59例中晚期肝癌合并PVTT患者联合使用5-氟尿嘧啶和聚乙二醇干扰素α-2b治疗的效果，24个月累积生存率为44%，中位生存期达29.9个月，并无严重并发症和治疗相关的死亡出现。对于这一化疗方案取得的疗效值得关注，但尚需大量临床研究进一步验证。

2.2.2 灌注化疗 灌注化疗是指通过插管至胃十二指肠动脉或胃网膜右静脉埋置肝动脉或门静脉化疗泵，对肿瘤或癌栓行局部化疗药物灌注或栓塞，取得了较好的效果。Choti等[9]对研究组32例肝癌合并PVTT患者行TACE联合经皮肝穿刺门静脉化疗（PVC），对照组27例患者仅行TACE治疗，结果显示研究组和对照组PVTT消失及缩小率分别为68.8%和22.2%，3年生存率分别为39.1%和20.5%，表明双灌注栓塞化疗对于肝癌合并PVTT患者的治疗要优于单纯TACE治疗。Zhang等[10]将97例肝癌合并PVTT行手术切除的患者随机分成TACE组、PVC组及TACE-PVC组，结果显示TACE-PVC组1、2、3年累积生存率明显高于TACE组及PVC组。

2.3 TACE

TACE被公认为肝癌合并PVTT患者诸多治疗中较有效的方法之一。Luo等[11]将164例肝癌合并PVTT患者分成TACE组和保守治疗组，结果显示TACE组疗效明显优于保守治疗组，TACE组1、2年的生存率分别为30.9%和9.2%。Schwarz等[12]提出对于无法手术切除的中晚期肝癌合并PVTT患者行TACE仍是标准治疗手段，但把门静脉主干癌栓（MPVTT）排除在治疗范围之外。 然而，Kim 等[13]报道了110例肝癌合并MPVTT患者行TACE和肝动脉灌注化疗（TACI）的疗效和安全性，二者病死率是相接近的，TACE组中位生存期为14.9个月，而TACI组为4.4个月，提出对于存在门静脉侧支循环的肝癌合并PVTT患者行TACE也是安全有效的。近期，Niu等[14]对150例肝癌合并PVTT患者中的115例行TACE治疗，另外35例行保守治疗，结果显示TACE组不同类型PVTT亚组较保守组生存时间更长，Ⅰ～Ⅳ型PVTT患者的整体中位生存期分别为12、8.3、5个月和 2.43个月。认为对于肝癌合并PVTT行TACE治疗更应该注重患者的个体化，若患者肝功能储备良好、无腹水及门静脉侧支循环形成，即使是Ⅲ型、Ⅳ型PVTT也是可行TACE治疗的，还应注意对于存在动脉-门静脉瘘的患者行超选择栓塞或不栓塞，以防术后出现严重并发症。

2.4 放射治疗

放射治疗是肝癌合并PVTT患者的有效治疗方法之一，尤其对于门静脉主干完全堵塞的患者是一种较好的治疗方式。放疗方式总体可分为2种：外放射治疗和内放射治疗。外放射治疗中以三维适形放射治疗（3D-CRT）较常用并取得较好效果。Zeng等[15]对136例肝癌合并门静脉和（或）下腔静脉癌栓患者进行放疗，结果显示41例患者癌栓完全缓解，36例患者癌栓部分缓解，中位生存期9.7个月，1年生存率为31.8%。Yoon等[16]报道了412例肝癌合并PVTT行TACE和3D-CRT联合治疗的患者，中位生存期10.6个月，1、2年生存率分别为42.5%和22.8%，提出放疗对于肝癌合并PVTT患者是安全有效的。125I粒子因其具有短距离照射、不良反应小及可持续放射治疗等优点成为内放射治疗常用方式之一。翁志成等[17]将58例肝癌合并PVTT患者中26例归为治疗组，行TACE联合125I粒子治疗，另外32例为对照组行单一TACE治疗，结果显示中位生存期分别是15.5个月和7.5个月，提出125I粒子植入治疗可明显延长肝癌合并PVTT患者的生存期。胡鸿涛等[18]对23例肝癌合并Ⅱ型或Ⅲ型PVTT患者行TACE和125I粒子联合治疗，3、6、12个月整体生存率分别为91.3%、69.6%、60.9%，中位生存期为18个月。

2.5 局部消融治疗

局部消融治疗具有高效、快速、可重复性强的特点，可直接作用于肿瘤及其周围组织，目前临床应用较多。Yamamoto等[19]对50例肝癌合并PVTT患者在TACE治疗后1～2周行无水乙醇注射（PEI）治疗，癌栓部分和完全坏死率达到90%。Hirooka等[20]对20例肝癌合并PVTT患者采用射频消融（RFA）联合TACI治疗，结果显示疗效明显优于单纯行TACI治疗的患者，中位生存期达953 d。另外，激光消融治疗（LA）、高强度聚焦超声治疗（HIFU）在PVTT的治疗中也取得了较好效果。局部消融治疗PVTT在术后较短时间内可获得很好的疗效，但短期内可出现癌栓再次形成的可能，虽具有可重复操作性，但是也增加了损伤与门静脉伴行胆管的风险。

2.6 与门静脉支架植入术相关治疗

门静脉支架植入术（PTPVS）目前主要应用于未发生远处广泛转移的肝癌合并MPVTT患者。支架植入后可使闭塞的门静脉局部再通，增加了肝脏的门静脉供血，同时也为TACE、3D-CRT、125I粒子等其他治疗争取了机会。Zhang等[21]报道了58例肝癌合并MPVTT行PTPVS联合TACE治疗的患者，支架中位通畅时间达（639±310）d，中位生存期为（113±27）d，提出PTPVS-TACE可以有效控制肝癌侵犯门静脉主干。Zhang等[22]后续报道了45例肝癌合并MPVTT患者，所有患者行PTPVS-TACE后，16例（A组）接受3D-CRT治疗，另外29例（B组）未接受放疗，支架平均通畅时间分别是（475±136）d和（199±61）d，360 d累积生存率分别为 32.5%和6.9%，表明PTPVS-TACE-3D-CRT序贯治疗是肝癌合并MPVTT的有效治疗方法。近期，Wu等[23]回顾性分析了106例肝癌合并MPVTT患者，所有患者行PTPVS-TACE后，56例行MPVTT内植入125I粒子条（A组），其余50例未行125I粒子条治疗（B组），结果显示A组比B组有较高的中位生存期（335 d比146 d），支架平均通畅时间分别是 400 d和190 d，提出PTPVS-TACE联合125I粒子条植入治疗可提高肝癌合并MPVTT患者的生存率。

2.7 分子靶向药物的应用

近年来广大学者对肝癌患者的药物治疗进行了深入研究，其中分子靶向药物逐渐成为研究热点，目前应用于治疗肝癌的药物主要有索拉非尼。Llovet等[24]在采取多中心、双盲及随机对照的Ⅲ型临床研究中发现索拉非尼治疗组较安慰组明显延长患者中位生存期。Irtan等[25]报道了2例肝癌合并PVTT患者服用索拉非尼的治疗效果，患者在服用药物10～12个月后肝癌癌灶明显缩小，PVTT消失，AFP恢复至正常值，后通过手术顺利切除癌灶。索拉菲尼的应用为晚期肝癌患者的治疗带来了希望，同时也为肝癌合并PVTT患者其他治疗方法的应用创造了机会。

2.8 综合治疗

虽然肝癌合并PVTT的治疗方法较多，但是单一的治疗方法还是难以达到较理想的效果。目前临床上多采用多种方法联合模式应用于肝癌合并PVTT患者的治疗并取得较好疗效。Peng等[26]将126例肝癌合并PVTT患者随机分为手术切除联合TACE治疗组（TACE组）和单一手术切除组（对照组），结果显示TACE组和对照组的中位期生存期分别为13个月和9个月，5年生存率分别为21.5%和8.5%。 此外，Tang等[27]将371例肝癌合并PVTT患者分为放疗组和手术组，在放疗或手术后均行TACE治疗，结果显示两者中位生存期分别是12.3个月和10个月，3年整体生存率分别是19.9%和13.6%。对于目前肝癌合并PVTT患者的治疗，随着发病机制研究的深入及新技术的应用，采取多学科及多种方法联合治疗已成为必然趋势，治疗过程中更应该注重患者的个体化治疗，只有采取合理的联合方式才能更好的延长患者生存期。

综上所述，目前虽然对于肝癌合并PVTT的形成机制进行了广泛研究，但治疗效果仍然不佳，尚需进一步探索。肝癌合并PVTT由于发生率高、早期检出率低、手术切除率低及术后易复发等因素，仍是临床面临的一道难题。在今后的的研究中，应注重提高早期PVTT的检出率以便提高手术切除率，对于无法手术切除或术后复发的患者更应注重采取多学科、多方法的联合治疗模式。治疗方案应有针对性，因人而异，为患者选择合理治疗方案以提高治疗疗效并改善预后。

[1]Lau WY，Lai EC，Yu SC.Management of prtal vein tumor thrombus [M]//Wy L ed.Hepatocellular carcinoma.Singapore：World Sientific Publishing Co，2008： 1-24.

[2]Shuqun C，Mengchao W，Han C，et al.Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein [J].Hepatogastroenterology，2007，54：499-502.

[3]ShiJ，LaiEC，LiN，etal.A new classification for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus [J].J Hepatobiliary Pancreat Sci，2011，18： 74-80.

[4]Shi J，Lai EC，Li N，et al.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Ann Surg Oncol，2010，17：2073-2080.

[5]Peng ZW，Guo RP，Zhang YJ，et al.Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus [J].Cancer，2012，118： 4725-4736.

[6]Yoshidome H，Takeuchi D，Kimura F，et al.Treatment strategy for hepatocellular carcinoma with major portal vein or inferior vena cava invasion： a single institution experience[J].J Am Coll Surg，2011，212：796-803.

[7]Nagano H，Wada H，Kobayashi S，et al.Long-term outcome of combined interferon-α and 5-fluorouracil treatment for advanced hepatocellular carcinoma with major portal vein thrombosis[J].Oncology，2011，80： 63-69.

[8]Kasai K，Ushio A，Kasai Y，et al.Therapeutic efficacy of combination therapy with intra-arterial 5-fluorouracil and systemic pegylated interferonα-2b for advanced hepatocellular carcinoma with portal venous invasion [J].Cancer，2012，118：3302-3310.

[9]Choti MA，Geschwind JF.Preoperative sequential TACE and PVE to increase resectability in the cirrhotic patient with HCC[J].Gastrointest Cancer Res，2008，2： 47-48.

[10]Zhang HH，Sun SB，Han CJ，et al.A 3-year-follow-up study on the prognosis of ‘two-route chemotherapy’ on liver Cancer patients with portal vein tumor thrombus[J].Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi，2012，33： 1181-1183.

[11]Luo J，Guo RP，Lai EC，et al.Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis： a prospective comparative study [J].Ann Surg Oncol，2011，18： 413-420.

[12]Schwarz RE，Abou-Alfa GK，Geschwind JF，et al.Nonoperative therapies for combined modality treatment of hepatocellular Cancer： expert consensus statement[J].HPB（Oxford），2010，12：313-320.

[13]Kim JH，Yoon HK，Kim SY，et al.Transcatheter arterial chemoembolization vs.chemoinfusion for unresectable hepatocellular carcinoma in patients with major portal vein thrombosis[J].Aliment Pharmacol Ther，2009，29： 1291-1298.

[14]Niu ZJ，Ma YL，Kang P，et al.Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：using a new classification[J].Med Oncol，2012，29： 2992-2997.

[15]Zeng ZC，Fan J，Tang ZY，et al.Prognostic factors for patients with hepatocellular carcinoma with macroscopic portal vein or inferior vena cava tumor thrombi receiving external-beam radiation therapy[J].Cancer Sci，2008，99： 2510-2517.

[16]Yoon SM，Lim YS，Won HJ，et al.Radiotherapy plus transarterialchemoembolization forhepatocellularcarcinoma invading the portal vein： long-term patient outcomes [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82： 2004-2011.

[17]翁志成，杨维竹，江 娜，等.CT引导下125I放射性粒子植入治疗肝癌门静脉癌栓的疗效评价[J].介入放射学杂志，2010，19： 535-539.

[18]胡鸿涛，黎海亮，郭晨阳，等.125I粒子植入联合动脉化学栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓 [J].中华放射学杂志，2012，46： 552-556.

[19]Yamamoto K，Masuzawa M，Kato M，et al.Evaluation of combined therapy with chemoembolization and ethanol injection for advanced hepatocellular carcinoma [J].Semin Oncol，1997，24：S6-50.

[20]Hirooka M，Koizumi Y，Kisaka Y，et al.Mass reduction by radiofrequency ablation before hepatic arterial infusion chemotherapy improved prognosis for patients with huge hepatocellular carcinoma and portal vein thrombus[J].Am J Roentgenol，2010，194： 221-226.

[21]Zhang XB，Wang JH，Yan ZP，et al.Hepatocellular carcinoma invading the main portal vein：treatment with transcatheter arterial chemoembolization and portal vein stenting [J].Cardiovasc Intervent Radiol，2009，32： 52-61.

[22]Zhang XB，Wang JH，Yan ZP，et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus：treatment with 3-dimensional conformal radiotherapy after portal vein stenting and transarterial chemoembolization[J].Cancer，2009，115： 1245-1252.

[23]Wu LL，Luo JJ，Yan ZP，et al.Comparative study of portal vein stent and TACE combined therapy with or without endovascular implantation of iodine-125 seeds Strand for treating patients with hepatocellular carcinoma and main portal vein tumor thrombus[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2012，20： 915-919.

[24]Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J].N Engl J Med，2008，359： 378-390.

[25]Irtan S，Chopin-Laly X，Ronot M，et al.Complete regression of locally advanced hepatocellular carcinoma induced by sorafenib allowing curative resection[J].Liver Int，2011，31： 740-743.

[26]Peng BG，He Q，Li JP，et al.Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J].Am J Surg，2009，198： 313-318.

[27]Tang QH，Li AJ，Yang GM，et al.Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with TACE for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：a comparative study[J].World J Surg，2013，37： 1362-1370.