氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用

蒋蔚茹 钟良

（复旦大学附属华山医院消化科 上海 200040）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）和经皮冠状动脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention, PCI）后的患者具有很高的再次发生心肌梗死的风险。对此，心血管疾病医生建议，这类患者应接受抗血小板治疗（antiplatelet therapy, APT）以预防再次发生心肌梗死。氯吡格雷和阿司匹林是目前最常用的APT药物。然而，服用APT药物最让人担心的是会明显提高消化道出血风险。合用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）可显著降低APT药物的消化道出血风险。2008年美国心脏病协会、美国心脏病学会和美国胃肠病学会专家共识推荐，大于60岁的心肌梗死患者在接受阿司匹林和氯吡格雷联合APT的同时需加用PPI，以预防消化道出血[1]。

但近年来的研究表明，PPI会降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，由此提高心血管事件发生风险。这可能源自氯吡格雷与PPI因竞争同一肝脏细胞色素P450酶（cytochrome P450, CYP450）的同功酶CYP 2C19而发生的药物相互作用。这些研究结果无疑对氯吡格雷合用PPI的合理性提出了质疑。

氯吡格雷和PPI都是常用处方药，使用人群庞大。因此，在氯吡格雷合用PPI时是否会因药物的相互作用而削弱氯吡格雷的抗血小板作用、由此导致心血管事件增加是一个值得关注的问题。获得此问题的答案将有助于指导临床正确使用氯吡格雷，从而造福于广大患者。

1 氯吡格雷与PPI的代谢途径

1.1 氯吡格雷

氯吡格雷是一种噻吩并吡啶衍生物，通过阻断血小板表面的二磷酸腺苷受体P2Y12受体而抑制二磷酸腺苷激活血小板。氯吡格雷为无活性的前药，需经CYP450介导转化为有活性的代谢产物后才会产生抗血小板作用。在CYP450同功酶中，CYP 2C19是氯吡格雷此生物转化的主要代谢酶。CYP 2C19基因的多态性影响着氯吡格雷的活性。研究发现，存在CYP 2C19基因突变的患者服用氯吡格雷后，氯吡格雷的抗血小板活性下降，而心血管事件风险提高[2]。在氯吡格雷弱代谢人群中，CYP 2C19*2基因突变是最常见的突变类型。CYP 2C19基因的人群突变率呈现东方人较西方人高的现象：在高加索人种中，30%～40%有功能正常的CYP 2C19*1/*2基因，2%～5%为功能减弱的CYP 2C19*2/*2基因型；在东亚和中国人群中，24%存在功能减弱的CYP 2C19*2/*2、CYP 2C19*2/*3和CYP 2C19*3/*3基因[3-4]。

1.2 PPI

PPI可特异性地结合于胃壁细胞质子泵H+/K+-ATP酶，从而抑制胃酸分泌。PPI由CYP450代谢，最主要的代谢酶为CYP 2C19和CYP 3A4。目前已经上市并广泛用于临床的PPI有5种，分别为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。经体外实验检测发现，这5种PPI对CYP 2C19的竞争性抑制作用不尽相同，其中兰索拉唑最大，奥美拉唑和埃索美拉唑次之，泮托拉唑最小。雷贝拉唑的主要代谢途径是经非酶降解，故对CYP 2C19的影响很小，但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP 2C19仍然具有较强的抑制作用，抑制强度介于奥美拉唑和埃索美拉唑之间，这可能也会引起具有临床意义的药物相互作用[5]。

2 氯吡格雷与PPI的相互作用

从药物代谢角度分析，氯吡格雷和PPI均通过CYP 2C19代谢，故合用时可能会因共同竞争CYP 2C19的同一结合位点而发生药物相互作用，其程度和结果取决于每种药物与CYP 2C19亲和力的相对大小，其中高亲和力药物将与CYP 2C19结合并抑制低亲和力药物的生物转化。

最早证实上述假定的是由Gilard等[6]于2008年完成的一项前瞻性、随机、双盲、对照体外实验。124例接受阿司匹林和氯吡格雷双联APT的PCI患者分别接受奥美拉唑（20 mg/d）或安慰剂治疗7 d。通过血管扩张刺激磷蛋白磷酸化法和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集来体外测定血小板反应指数（platelet reactivity index, PRI），PRI＜50%说明氯吡格雷在患者体内产生了有效的抗血小板聚集作用。两组均在实验第1天和第7天测定PRI，结果发现第7天奥美拉唑组的PRI明显高于安慰剂组（分别为51.4%和39.8%,P＜0.000 1），说明奥美拉唑组的氯吡格雷效应有明显减弱。这一研究结果引起了全球医药界的广泛关注。但这毕竟是一项体外实验的结果，是否具有实际临床意义尚需得到大规模临床研究的确认。

2009年发表于《JAMA（美国医学会杂志）》、《CMAJ（加拿大医学会杂志）》和《LANCET（柳叶刀）》3本权威杂志上的大规模回顾性临床研究表达了两种不同的观点。2009年初，在《JAMA》、《CMAJ》上相继发表的研究均显示，冠心病患者在服用氯吡格雷治疗的同时再合用PPI会增加其再发生心肌梗死和再入院的风险[7-9]。Ho等[7]对8 205例服用氯吡格雷的ACS患者进行了回顾性队列研究。多因素分析结果显示，氯吡格雷合用PPI组的死亡或再入院风险较单用氯吡格雷组高25%（校正后OR＝1.25, 95% CI: 1.11～1.41），同时血运重建手术率（分别为15.5%和11.9%,P＜0.001)也显著增加，且PPI与不良结果之间无剂量-反应关系、但与氯吡格雷合用的时间有一定的关联性，提示延长联合治疗时间会提高ACS患者的死亡或再次血运重建风险（校正后HR＝1.27, 95% CI: 1.10～1.46）。此外，研究发现出院后未服用氯吡格雷患者（6 450例）服用PPI与因ACS而死亡或再入院风险提高不相关（校正后OR＝0.98, 95%CI: 0.85～1.13），提示ACS患者在服用氯吡格雷的同时再服用PPI可能会减弱氯吡格雷的抗血小板疗效、致使心血管不良事件风险提高。Juurlink等[8]对1.3万余例因急性心肌梗死而接受氯吡格雷APT的患者进行了以人群为基础的为期6年的巢式病例对照研究，显示急性心肌梗死及不稳定心绞痛患者在服用氯吡格雷的同时再服用PPI会增加因心肌梗死而再次入院的风险（校正后OR＝1.27, 95% CI: 1.03～1.57）。对服用不同PPI的患者进行分层分析，结果显示不同PPI对氯吡格雷作用的影响也不同，其中一些PPI如奥美拉唑或兰索拉唑会显著减弱氯吡格雷的活性、提高发生心血管不良事件的风险，但泮托拉唑与因心肌梗死而再次入院无必然联系（校正后HR＝1.02, 95% CI: 0.70～1.47）。不过，2009年9月在《LANCET》上发表的一项试验结果却表明，氯吡格雷合用PPI并不会提高心血管不良事件的发生风险[9]。该研究对计划进行PCI治疗的13 608例ACS患者随机给予普拉格雷（6 813例）或氯吡格雷（6 795例）治疗，其中4 529例患者在随机分组时服用PPI。经过调整可能的混杂因素，在氯吡格雷组或普拉格雷组均未发现合用PPI与因心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中之间存在明显的关联性（分别为校正后HR＝0.94, 95% CI: 0.80～1.11;P＝0.46和校正后HR＝1.00,95% CI: 0.84～1.20;P＝ 0.97）。

尽管一些大规模临床研究证实了氯吡格雷与PPI间的相互作用，但作为回顾性队列研究都不可避免地存在一些误差。例如，试验组和对照组未能达到完全匹配，对两组的心血管疾病风险因素如家族史、吸烟、血压和血脂水平等也没有作进一步的分析。受到广泛期待的是“COGENT”研究，其是目前为止唯一一项旨在研究氯吡格雷与PPI相互作用的前瞻性、随机、双盲、对照、多中心临床试验[10]。该试验原计划招募5 000例ACS和PCI患者，后因资金关系，实际招募了3 878例患者。这些患者均接受阿司匹林和氯吡格雷双联APT，他们被随机分为PPI组（奥美拉唑20 mg/d）和安慰剂组。连续随访平均106 d后的分析显示，试验组的胃肠道出血率较对照组明显下降（分别为1.1%和2.9%; HR＝0.34,95% CI: 0.18～0.63;P＜0.001），但两组发生心血管事件的危险性无显著差异（奥美拉唑组HR＝0.99, 95% CI:0.68～1.44;P＝0.96）。鉴于该试验提前结束，且心血管事件HR的可信区间过宽，故其研究结论尚不足以排除氯吡格雷与PPI有相互作用。

目前荟萃分析的结果亦不能证实氯吡格雷和PPI在人体内存在相互作用。Kwok等[11]选择了总共有93 278例患者的23项研究进行荟萃分析。他们根据这些研究的统计学设计的不同将23项研究分成3类：非随机、对照试验且未校正危险比（risk ratios, RR）；非随机、对照试验，但校正了RR；随机、对照试验或有匹配倾向评分的试验。分析结果发现，其中有19项研究显示PPI组的主要心血管不良事件（major adverse cardiac events, MACE）发生率显著提高（RR＝1.43, 95% CI: 1.15～1.77）。但这19项研究的数据资料显示有很高的多样性，各研究对MACE的定义也不一致。然而，对23项研究中的随机、对照试验或有匹配倾向评分的试验进行分析，结果却发现PPI组的MACE发生风险并未明显提高（RR＝1.15,95% CI: 0.89～1.48），而这些研究的数据多样性明显较低。Siller-Matula等[12]对总共有159 138例患者的25项研究进行荟萃分析，结果显示氯吡格雷合用PPI组的MACE发生率提高了29%（RR＝1.29, 95% CI: 1.15～1.44）且心肌梗死风险也提高（RR＝1.31, 95% CI: 1.12～1.53）。进一步分析各项研究的质量，发现MACE在高质量研究中的风险（RR＝1.23, 95% CI: 1.09～1.39）低于低质量研究中的风险（RR＝1.65, 95% CI: 1.43～1.90），由此再次提出了因部分研究设计存在无法测定的混淆因子和基线水平不对等而可造成试验结果产生偏差的问题。

总之，药效学研究显示，氯吡格雷与PPI间存在药物相互作用，而相互作用的大小则取决于PPI对CYP 2C19竞争性抑制力的大小。但是，这一生化作用是否会对临床用药产生影响，目前仍不十分明了，亟需进行前瞻性的多中心、随机、双盲、对照试验来证实接受氯吡格雷和阿司匹林双联APT患者合用PPI以保护胃黏膜的安全性。

3 对氯吡格雷与PPI合用的建议

综上所述，参考美国FDA和欧洲药品管理局发布的最新意见，目前对已确诊的ACS或PCI术后需要长期服用氯吡格雷的患者如何防治消化道溃疡和（或）出血的主要建议如下：①氯吡格雷作为已确诊的ACS或PCI术后患者预防心、脑血管不良事件再发生的一线用药，有适应证的患者应坚持长期服用，但同时应对这些患者、尤其是老年患者的胃肠道出血风险因子进行评估：有无消化道出血史；是否合并幽门螺杆菌感染；是否在合用非甾体类抗炎药、类固醇类药物或其他抗血小板药物等。对存在上述胃肠道出血风险因子的患者，建议服用氯吡格雷时合用PPI[13]。②根据已有的基础和临床研究数据，泮托拉唑对CYP 2C19同功酶的抑制作用在PPI中最弱。因此，对服用氯吡格雷时需合用PPI患者，建议选用泮托拉唑。有关研究显示，常规剂量（40 mg/d）和加倍剂量（80 mg/d）的泮托拉唑均不会与氯吡格雷发生有临床意义的相互作用[14-15]。

4 结语

ACS和PCI术后患者均需接受APT以预防再次发生心肌梗死。PPI与抗血小板药物合用能够显著减少APT所引起的消化道出血不良反应。一些回顾性病例对照研究提示，PPI与抗血小板药物氯吡格雷之间存在药物相互作用，后者会降低氯吡格雷的疗效、由此使得心血管不良事件发生率提高。但目前发表的前瞻性的随机、对照研究和荟萃分析结果均显示，氯吡格雷与PPI合用并未使心血管不良事件发生率提高。尽管如此，为了降低ACS和PCI术后患者再次发生心血管不良事件的风险，临床医生对合用氯吡格雷和PPI仍需谨慎，一方面要全面评估患者使用PPI的必要性，另一方面则是在需要使用时尽可能选用对CYP 2C19竞争性抑制作用弱的PPI、特别是泮托拉唑。

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