免疫营养制剂在重症颅脑外伤治疗中的应用

苏健光 刘景芳

（复旦大学附属华山医院临床营养科 上海 200040）

重症颅脑外伤患者的机体会发生一系列的神经内分泌和免疫系统改变，使之处于高分解代谢状态和出现免疫功能紊乱，严重者甚至并发全身炎症反应综合征（systemic inf l ammatory response syndrome, SIRS）和多器官功能衰竭综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS），而早期肠内营养或肠内、外营养联合支持治疗可以改善此类患者的营养状况并维持肠道黏膜屏障[1-2]。自20世纪90年代以来，免疫营养制剂越来越受到关注，其不仅能防治营养缺乏、改善机体代谢，更重要的是能以特定的方式刺激免疫细胞、调节免疫应答和维持正常、适度的免疫反应，从而降低感染的发生率和改善预后。本文就免疫营养制剂在重症颅脑外伤治疗中的应用作一概述。

1 重症颅脑外伤患者的代谢和免疫情况

重症颅脑外伤患者处于应激状态，其机体代谢会发生一系列的变化。首先，由于中枢神经系统受到抑制，神经内分泌功能发生紊乱，导致儿茶酚胺、皮质激素、胰高血糖素等激素大量分泌，而胰岛素、生长激素等却相对减少；其次，组织损伤后机体发生炎性反应，产生各种炎性介质和大量细胞因子。这两方面因素的共同作用使得机体处于高分解代谢状态。其中，在蛋白质代谢方面，骨骼肌、组织蛋白大量分解，蛋白质丢失，尿氮排出增多，造成负氮平衡，同时急性期反应蛋白合成明显增加、白蛋白合成能力下降，可出现低蛋白血症；在糖代谢方面，肝糖原减少、糖异生增加，同时由于胰岛素相对减少及胰岛素抵抗，对葡萄糖的利用能力下降、糖无氧酵解增加，致使血糖升高、尿糖阳性；在脂代谢方面，脂肪酸分解、游离脂肪酸增多。

重症颅脑外伤患者的免疫功能也会发生紊乱，尤其在接受颅脑手术或继发脑水肿后更为明显。研究表明，颅脑外伤后中枢神经系统可产生多种促炎因子如白介素（interleukin, IL）-1β、IL-2、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等，也会产生抗炎因子如IL-4、IL-5、IL-10等。少量的促炎因子具有清除有害物质、修复受损脑组织的作用，但如果这些促炎因子表达失控、水平过高，就会引发SIRS和微循环障碍，严重者可进一步出现MODS。抗炎因子具有调节SIRS的发生和发展的作用，但如果表达过度则会使机体转为免疫抑制状态，表现为单核细胞人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）表达降低、T细胞增殖能力受损、CD4+细胞数量减少、CD4+/CD8+比值失衡等，从而增加感染的发生率。此外，在应激状态下，胃肠道黏膜缺血、缺氧，黏膜屏障被破坏，可导致肠源性感染，这也是引起SIRS和MODS的关键环节[3]。

2 免疫营养制剂在重症颅脑外伤治疗中的应用

免疫营养是指在常规营养支持的基础上再补充一些特殊营养素如谷氨酰胺（glutamine）、精氨酸（arginine）、ω-3不饱和脂肪酸、核苷酸、抗氧化剂、膳食纤维等，以期通过这些物质的药理作用来刺激机体的免疫细胞，使之维持正常、适度的免疫反应，减轻有害或过度的炎症反应，并保护肠道屏障功能的完整性。免疫营养的作用可概括为：①纠正蛋白质-能量营养不良；②改善机体免疫力、减少感染性并发症；③保护肠道黏膜屏障，防止肠黏膜萎缩和细菌内毒素移位；④调控细胞因子的释放、降低过度的炎症反应；⑤减少MODS的发生[4]。下面介绍几种常用的免疫营养制剂。

2.1 谷氨酰胺

谷氨酰胺为五碳氨基酸，是体内游离氨基酸中含量最丰富的氨基酸。谷氨酰胺是淋巴细胞、肝细胞和肠黏膜细胞的主要能量来源之一，是机体在应激状态下的条件必需氨基酸。研究表明，在创伤、烧伤、大手术、脓毒症等应激状态下，淋巴细胞、巨噬细胞等对谷氨酰胺的需求量增加且超过其产生量，导致肌肉和血浆中的谷氨酰胺浓度显著下降，进而使组织不能正常发挥免疫功能。当血浆谷氨酰胺浓度＜400 μmol/L时，机体的免疫功能便会受损。此时，外源性补充谷氨酰胺可以增强机体的免疫应答能力、提高营养支持治疗的疗效。谷氨酰胺对免疫功能的作用主要包括：①促进肠黏膜细胞增殖并维持肠道屏障功能；②刺激生长激素分泌、上调免疫功能；③支持谷胱甘肽的合成、维持抗氧化系统、参与免疫保护；④调节蛋白质合成、改善负氮平衡和免疫抑制状态。

国内、外研究表明，在重症颅脑外伤患者的肠内或肠外营养制剂中添加谷氨酰胺不仅能提高血清总蛋白、白蛋白和转铁蛋白的水平，而且还能刺激淋巴细胞的有丝分裂与增殖、增加淋巴细胞的数量，提高患者的CD3+T细胞水平、CD4+/CD8+比值及免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G水平[5-6]。谷氨酰胺还能降低重症颅脑损伤患者的肠黏膜通透性、降低血浆内毒素水平，从而降低感染性并发症的发生率、缩短住院天数。由此可见，对于重症颅脑外伤患者，谷氨酰胺在调节细胞免疫和维持肠道免疫功能方面发挥着重要的作用。

2.2 精氨酸

精氨酸是非必需氨基酸，但其在饥饿、手术、创伤等应激状态下的合成量会减少。精氨酸的作用包括：①增加机体内氮潴留、改善氮平衡；②促进肌肉蛋白质合成；③促进淋巴细胞增殖、增强巨噬细胞的吞噬能力，并提高血浆IgE、IgG的浓度。精氨酸产生免疫调节作用的另一个机制是产生一氧化氮（nitric oxide, NO）。精氨酸是生成NO的唯一底物，而NO既是肿瘤免疫、微生物免疫的效应分子，又是多种免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞等）的调节因子。此外，精氨酸还是一些介导细胞生长和分化的物质（如精胺、聚胺）的前体。无论是肠外还是肠内给予精氨酸，都能促进垂体分泌生长激素和泌乳素，促进胰腺分泌胰岛素、胰生长因子和胰多肽等。精氨酸作用机制的多样性决定了其应用的复杂性。

动物实验发现，给重症颅脑外伤大鼠补充富含精氨酸［0.6 g/（kg·d）］的肠内营养制剂能够明显提高其CD4+T细胞水平、CD4+/CD8+比值以及细胞吞噬率（均P＜0.05），改善细胞免疫功能，且在与谷氨酰胺联合应用时的效果更好[7-8]。临床研究也表明，术后经口补充精氨酸7 d可增加循环CD4+T细胞的数量、提高外周血淋巴细胞的有丝分裂应答[9]；重症颅脑外伤患者经补充精氨酸、谷氨酰胺强化的肠内营养制剂后，其IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4、CD3+T细胞、CD4+T细胞的水平以及CD4+/CD8+比值均较对照组明显升高，有利于增强免疫功能、促进康复[10]。

然而，精氨酸的不良反应使其应用受到争议。精氨酸是合成诱导性NO合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）的底物，而iNOS能生成高浓度的NO。重症（如脓毒症）患者的内环境极度紊乱、精氨酸代谢相关酶的活性发生改变，此时iNOS活性的上调可使NO合成过多，损伤微循环系统、加重器官功能衰竭。随机、对照临床试验发现，应用精氨酸的脓毒症患者的死亡率增高。有学者通过动物实验证实，使用iNOS专一抑制剂抑制iNOS活性能减轻精氨酸的不良反应。但临床试验却发现，此对患者的预后并无明显改善效果。因此，对于有严重并发症（如脓毒症、休克、MODS）的重症颅脑外伤患者，不建议应用精氨酸。

2.3 ω-3不饱和脂肪酸

ω-3不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）。α-亚麻酸是人体必需脂肪酸，而EPA和DHA主要存在于深海鱼中，人体只能极少量合成。ω-3不饱和脂肪酸具有代谢调理作用，如促进蛋白质合成、维持氮平衡，减少肝脂合成、增加血脂清除，提高胰岛素的结合力和反应性等。ω-3不饱和脂肪酸也具有免疫调节功能。研究表明，ω-3和ω-6不饱和脂肪酸通过相同的酶和代谢途径代谢，ω-6不饱和脂肪酸代谢产生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，而ω-3不饱和脂肪酸则具有抑制炎症反应的作用[11-12]。例如，EPA代谢产生白三烯-5、前列腺素-3等，可减轻炎性反应；DHA可抑制花生四烯酸（arachidonic acid, AA）的释放，减少经AA产生的二十烷类炎性介质。

如前所述，重症颅脑外伤患者容易并发SIRS，这正是机体炎性物质失控性释放的结果。脑水肿是重症颅脑外伤后的主要继发性病理改变，也是导致患者死亡的重要原因，其形成过程就与炎性细胞因子的作用有着密切的关联。在肠外营养制剂中添加鱼油脂肪乳可使血清中IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎细胞因子的浓度降低，C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）浓度的下降幅度更大，从而降低SIRS和MODS的发生率，缩短住院时间、降低死亡率[13]。同样，在重症颅脑外伤患者早期应用的肠内营养制剂中添加ω-3不饱和脂肪酸也能提高患者的T细胞亚群和淋巴细胞总数，使感染并发症发生率下降、改善预后。因此，重症颅脑外伤患者应用ω-3不饱和脂肪酸既有利于减轻炎性反应、减少SIRS和MODS的发生率，也能改善免疫功能、降低感染的发生率。

2.4 核苷酸

核苷酸为DNA和RNA的基本组成单位，不仅是细胞遗传物质的基础，而且其代谢产物也参与体内许多生化反应，对机体代谢、营养和免疫都有重要作用。当体内核苷酸缺乏时，可出现明显的免疫功能抑制，如自然杀伤细胞、巨噬细胞数量减少。而在应激状态如创伤、手术、感染等情况下，内源性核苷酸合成相对不足，补充外源性核苷酸可增强机体的免疫功能。不过，目前尚缺乏重症颅脑外伤患者单独应用核苷酸的临床研究。

3 国际上有关应用免疫营养制剂的建议

鉴于免疫营养制剂的特殊作用，美国肠内和肠外营养协会2001年即提出，重症颅脑外伤患者是免疫营养制剂的应用指征。欧洲肠内和肠外营养协会也在其2006年发表的免疫营养制剂应用指南中指出：对于创伤、轻度脓毒症、急性呼吸窘迫症等重症监护患者，加用免疫调节剂（精氨酸、核苷酸、ω-3不饱和脂肪酸）的疗效优于常规肠内营养制剂；对于烧伤和创伤患者，应在常规肠内营养制剂中加用谷氨酰胺；但对病情重至无法耐受700 ml常规肠内营养制剂的重症监护患者，不能应用免疫营养制剂。

4 免疫营养制剂的应用剂量、时机和途径

4.1 应用剂量

一般情况下，创伤和手术患者的谷氨酰胺需要量为0.2～0.3 g/（kg·d）；随着损伤应激程度增加，谷氨酰胺的剂量也应相应增加，对重症患者可给予0.4～0.5 g/（kg·d），高至0.5～0.6 g/（kg·d）也未见有不良反应。对于脓毒症患者，补充20～30 g/d的谷氨酰胺可获得较好疗效。但是，对于伴有严重肝硬化患者，补充谷氨酰胺会使血氨水平升高，从而加重脑损伤程度；对于伴有肾功能不全、但尚未接受透析治疗的患者，补充谷氨酰胺可能导致氮质血症加重。

是否应用精氨酸应视患者的情况而定。一般而言，轻度创伤患者可以不用，中、重度创伤和一般感染患者可以应用，特重度创伤或伴有严重感染、脓毒症、休克、MODS的危重患者不宜应用。精氨酸的推荐应用剂量为0.2～0.3 g/（kg·d），此剂量精氨酸提供的热能约占患者每日摄入总热能的2%～3%，有临床研究证实该剂量安全。

ω-3不饱和脂肪酸的应用剂量为0.15～0.2 g/（kg·d），没有发现有凝血或血小板异常等不良反应。

4.2 应用时机和疗程

Donaldson等报道，颅脑外伤患者会在伤后72 h内迅速发生免疫功能抑制，其中细胞免疫抑制最严重，在3～6 d达到高峰并可持续4周以上。有关复合伤、烧伤、肿瘤术后的免疫营养支持研究认为，最好在伤后72 h内开始应用免疫营养制剂，以避免发生早期过度炎症反应，但此是否真的适合于颅脑外伤患者还有待进一步证实。

免疫营养制剂的应用疗程一般建议为7 d左右，重症患者最好能连续应用2～3周。

4.3 应用途径

免疫营养制剂可以通过肠内或肠外两种途径补充。经肠内途径补充精氨酸时，由于存在首过代谢，即使在健康人中也仅有40%能够被吸收入血，而经静脉途径补充精氨酸则不受此现象影响。换言之，经肠内途径补充精氨酸较为安全，经静脉途径补充则吸收率高。另外，也有研究显示，通过肠内途径补充ω-3鱼油脂肪乳的吸收率不高、起效较慢，且经肝脏代谢后会导致ω-3不饱和脂肪酸部分丢失。因此，对于重症患者，建议经肠外途径补充ω-3鱼油脂肪乳。

5 结语

综上所述，应用免疫营养制剂可以改善重症颅脑外伤患者的免疫功能、维护肠道黏膜屏障、减少细菌和内毒素的移位、降低感染性并发症、抑制SIRS和MODS的发生，从而改善预后。对于重症颅脑外伤患者，可在肠内营养制剂中常规添加谷氨酰胺，加用ω-3不饱和脂肪酸则可减少SIRS和MODS的发生；但对于伴有严重感染、脓毒症、休克、MODS的危重患者，不宜应用精氨酸。当然，有关免疫营养制剂的应用还存在很多疑问，如免疫营养制剂的具体作用机理还不完全清楚、各种免疫营养制剂的最适应用患者人群以及最佳应用时机和最佳剂量等也都需要得到进一步的澄清等。总之，对于重症颅脑外伤患者，在肠内、肠外营养支持的基础上研究免疫营养制剂的治疗作用是目前和未来临床营养研究的方向。

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