Survivin在食管鳞癌中的表达及其意义

朱 俊，刘宏斌

（1如皋市城西医院内科，江苏 226500；2南通大学第二附属医院病理科）

我国是全球食管癌发病率和死亡率最高的国家，食管癌死亡率位于恶性肿瘤的第四位。尽管随着生物科技的不断进步，食管癌的诊治水平取得了较大提高，但其五年生存率仍不足10%[1]。肿瘤转移过程包括侵袭、在循环系统内生存、转移部位克隆生长等复杂步骤，但每个步骤都有一些相关基因参与，其中包括癌基因的激活和抑癌基因的失活。本研究收集如皋市城西医院及南通大学第二附属医院临床病史资料完整的食管鳞癌根治手术患者80例，通过分析Survivin蛋白（一种凋亡抑制因子）在食管鳞癌中的表达，探讨其临床病理意义。

1 材料与方法

1.1 材料 80例患者中男57例，女23例；年龄47-75岁，中位年龄61岁。均无术前放、化疗史，病理切片均经过两位高年资病理医师确诊为鳞癌。患者按照国际抗癌联盟（UICC）2009年第7版TNM分期进行分期：Ⅰ期5例；Ⅱ期38例：Ⅲ期31例；Ⅳ期6例。有淋巴结转移35例，无淋巴结转移45例。

1.2 方法 收集病理科存档的2000年1月—2002年12月相应食管鳞癌组织蜡块，4μm薄片。免疫组化SP法染色按照试剂盒步骤进行。试剂盒及抗Survivin为鼠抗人单克隆抗体（即用型）（北京中杉金桥生物技术有限公司）。另外收集同期手术切除标本边缘的正常组织20例。

1.3 结果判断 免疫组化染色切片中以食管鳞癌细胞浆内出现棕黄色或棕褐色颗粒为Survivin阳性表达判定标准。随机选择5个高倍视野，计算阳性细胞的百分率：＜10%：阴性；≥10%：阳性。

1.4 统计学处理 采用SPSS11.0软件对数据进行统计分析，计数资料组间差异性比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 食管鳞癌中survivin的表达 食管鳞癌中Survivin阳性表达定位于癌细胞胞浆内出现棕黄色颗粒（图1）,免疫组化结果显示80例食管癌中Survivin阳性表达52例，阳性率为65.0%,20例正常食管组织未见表达，食管鳞癌组织中Survivin表达阳性率与正常食管组织相比差异有统计学意义（P＜0.01，χ2=15.394）。

图1 Survivin阳性表达定位于癌细胞胞浆内出现棕黄色颗粒（SP，A：100×；B：200×）

2.2 Survivin与食管鳞癌临床病理因素比较 统计分析结果显示：Survivin表达阳性率在Ⅰ级、Ⅱ级及Ⅲ级食管鳞癌组织中递增，且组间差异有统计学意义（P＜0.05）；伴有淋巴结转移组Survivin表达阳性率显著高于不伴有淋巴结转移组，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同TNM分期中Survivin表达阳性率差异有统计学意义（P＜0.05）；而Survivin表达阳性率与患者性别、年龄无关。见表1。

表1 食管鳞癌中Survivin表达与临床病理之间的关系

3 讨 论

目前食管癌治疗是包括手术治疗、放疗、化疗及分子靶向治疗在内的综合治疗。从分子水平上研究食管癌发生、发展机制，从而获得分子治疗靶点的研究已成为热点，其中细胞凋亡的抑制被认为是肿瘤形成过程中的一个重要机制。

Survivin，又称存活素，是近年来发现的凋亡抑制蛋白家族中的一个新成员员。Survivin蛋白主要表达于睾丸、胎盘和胚胎组织中，在人体其它分化成熟组织中不表达[2]。Survivin一方面通过与细胞内纺锤体结合，保护有丝分裂细胞器的完整性，加快有丝分裂，促进细胞增殖；另一方面通过抑制细胞周期激酶活性而调节细胞周期的进展及抑制凋亡。常见恶性肿瘤组织中大多有Survivin过量表达，如肺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等，其表达的阳性率从50%～90%，且其表达阳性率与癌组织恶性程度、侵袭性及临床分期及预后相关[3-6]。Kawasaki等[7]分别检测了正常食管组、不典型增生组及癌变组Survivin表达水平时，发现三组中Survivin表达阳性率递增，提示Survivin在食管癌发生、发展过程中发生突变。国内文献大多亦显示Survivin阳性表达与食管癌分化程度、淋巴结转移及临床分期相关[8-9]。以上文献显示Survivin高表达与食管癌组织发生、侵袭转移密切相关。但也有学者认为Survivin阳性表达与食管鳞癌病理组织学类型，浸润深度和淋巴结转移与否等临床病理特征无关[10-11]。

本研究结果显示正常食管组织中未见有Survivin表达，而在食管鳞癌组织中Survivin高表达（65%），提示在食管癌发生过程中，Survivin发生突变导致高表达。进一步分析显示食管癌组织中Survivin的阳性率随癌组织分化程度的降低而增高，则提示survivin可能参与食管鳞癌的去分化过程；另外本研究还显示食管癌中Survivin蛋白阳性表达率与淋巴结转移及TNM分期密切相关，提示Survivin蛋白与食管鳞癌的恶性浸润、转移有关。研究结果与以上大多文献相同。

由于Survivin只选择性表达与肿瘤组织中的特性，使得以Survivin为靶点的基因治疗具有较显著的特异性。目前有研究报道曲古抑菌素A针和紫杉醇单联合用药对肿瘤组织中Survivin蛋白表达的抑制作用较为明显，从而抑制细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[12]。

综上所述，survivin可能参与食管鳞癌的发生及侵袭转移过程，可作为判断食管鳞癌预后及分子靶向治疗的一个重要指标。

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