年轻恒牙牙髓血管再生治疗

邱思慧，汪 俊

上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔预防儿童科(上海，200011)

上海市口腔医学重点实验室(上海，200011)

年轻恒牙牙根发育不完全，根尖孔未形成，根尖呈开放状态。在年轻恒牙发生牙髓严重病变或根尖周感染时，由于开放的根尖无法形成有效地封闭，不能进行常规的根管治疗。临床上常通过根尖诱导成形术使其根尖闭锁，或运用根尖屏障术在根尖部形成一个人工支点。但无论是根尖诱导成形术还是根尖屏障术均不能诱导根管壁牙本质的沉积，患牙仍然呈现薄的根管壁，术后根折的几率明显增加［1－2］。长期以来，众多学者一直致力于寻求一种能促进年轻恒牙牙髓坏死后根管壁牙本质的沉积以增强其牙根强度的治疗方法。随着牙髓生物学及再生医学的发展，“牙髓血管再生术”应运而生。

所谓牙髓血管再生术是通过充分的根管消毒，使坏死牙髓组织成为无菌基质。然后刺激根尖出血，在根管内形成血凝块后进行良好的冠方封闭，以促进根管内新的类牙髓样组织的形成，促使牙根继续发育。作为一种新兴的牙髓再生治疗方法，为临床治疗年轻恒牙牙髓感染、坏死提供了新途径。近年来，有关“牙髓血管再生术”的研究也取得了一定的进展，本文拟就最新进展进行综述。

1 牙髓血管再生术的发展历程

上世纪80年代，学者们发现:外伤全脱位的年轻恒牙，如再植及时，有可能发生牙髓血管再生［3－4］。学者们推测这可能是由于:1)年轻恒牙根短且根尖孔粗大，使得新生组织易于向根管内生长;2)脱位时间短，根管内的牙髓虽然坏死但基本未受细菌感染，可以作为组织长入的基质;3)根尖部保留部分活髓，这些活髓组织可以向冠方增殖。发生牙髓血管再生的再植牙牙根继续发育，并伴有牙根的延长和根管壁增厚。在此基础上有学者提出假设:对于牙髓感染或坏死的年轻恒牙，能否通过充分的抗菌消毒，使得感染坏死的牙髓组织成为一种无菌基质，达到牙髓血管再生。

2001年，Iwaya等率先对此进行了尝试，在临床治疗一颗患有根尖周炎的年轻下颌第二前磨牙时，仅去除冠部坏死牙髓，通过充分的根管冲洗及根管内置抗生素制剂进行根管消毒和抗菌处理，在确认根尖部有活性组织后，往根管内放入氢氧化钙糊剂，玻璃离子做基，树脂充填患牙。30个月后，该患牙根尖孔闭合，根管壁增厚。结果证实，牙髓坏死的年轻恒牙，只要保证根管内的无菌状态，患牙的牙根是有可能继续生长发育的［5］。2004年 Banchs和Trope的报道进一步证实了该观点，并正式提出了“牙髓血管再生术(Revacularization)”的概念［6］。作者报道了一个45根尖周炎病例，X线片显示该患牙根管壁很薄、根尖孔直径宽达4 mm。治疗中未进行任何机械性预备，而是通过使用大量次氯酸钠和生理盐水进行根管冲洗及根管内封抗生素制剂，进行根管消毒，使得残留在根管内坏死的牙髓组织成为无菌基质。1月后，在确保根管内无菌的情况下，在根管内人为制造出血凝块，最后冠端进行封闭。患牙治疗2月后根尖阴影消失，2年后，牙根的发育状况与邻牙接近，根管壁明显增厚。之后，有越来越多的学者报道了这种治疗方法在临床上应用的各种成功病例［7－9］。

2 牙髓血管再生的机制

迄今为止，牙髓血管再生的机制并不明确，但学者们认为与Hertwig＇s上皮根鞘和牙囊、牙乳头等组织相关。这些组织内含有大量干细胞，而年轻恒牙根管和根尖孔粗大，开放的根尖孔保证了再生术中有足够的血液流入根管内，间充质干细胞就可以进入根管内［10］。在当患牙根管内处于无菌的理想状态时，这些干细胞可分化为各种细胞、生成新的组织取代原有坏死组织［10］。这些先天的条件为牙髓血管再生术提供了生物学基础。

目前，学者们认为牙髓血管再生的机制可能有以下几种［11］:1)根尖部存留的一些活性牙髓细胞可在新生基质中增殖，并在上皮根鞘内细胞的刺激下分化为成牙本质细胞。新生的成牙本质细胞可在根尖形成新的牙本质，使得牙根变长、根管壁增厚。2)年轻恒牙富含多能的牙体牙髓干细胞，这些根尖部位的干细胞直接进入根管内附着于根管壁上，分化为成牙本质细胞，形成修复性或者管状牙本质。3)年轻恒牙根周膜内的干细胞增值后进入根尖部及根管内，而后硬组织在根尖及根管侧壁沉积。4)人为引起的根尖部出血可使得根尖乳头或者骨髓内的干细胞进入根管内，分化形成牙槽骨和牙本质。5)人为的血凝块内含有丰富的生长因子(血小板衍生生长因子、血管上皮生长因子、血小板源性表皮生长因子、组织生长因子等)，这些生长因子可刺激和促进新生基质中的干细胞分化为成纤维细胞、成牙本质细胞和成牙骨质细胞等。

3 牙髓血管再生的预后

长期以来，学者们希望牙髓血管再生术后患牙根管内有新的牙髓组织长入，而且新生的牙髓组织一方面能促进新生硬组织沉积于根管壁，增强牙根的强度;而另一方面能产生正常的牙髓反应，当受到外界刺激时能够诱导修复性牙本质的生成。最理想的状况是新生的硬组织与正常的牙本质结构相似，有牙本质小管结构，能够传导各种刺激［1］。

纵观文献，有许多牙髓血管再生成功的病例报告［7－9，12－13］。经过牙髓血管再生治疗的患牙愈合良好，牙根和根尖孔有继续发育，根管壁变厚［7，12－13］，有部分病例中患牙对冷热和电刺激有反应［5，9，14］。

尽管诸多病例报告均证实牙髓血管再生临床愈合良好，事实上，根据现有的临床病例报告却无法确定血管再生术后，重新长入患牙根管内的组织究竟是什么，也没有精确的信息表明新生的硬组织与经典的牙髓－牙本质系统有无关联。为此，学者们进行了大量的动物实验室研究［1，15－16］。经过组织学分析，学者们发现长入根管内的新组织可以分为以下四种情况:1)牙髓的血管再生，随后牙本质进一步沉积导致根管部分堵塞。这种新生组织有较好的长期愈后。2)根管内的新生组织为牙骨质和牙周膜的混合物质，尚无明确报告显示其长期愈后效果。3)牙骨质、牙周膜和牙槽骨为新生的组织，它的长期愈后也不甚明了。4)牙槽骨和骨髓长入根管内，这种现象很少见，而且这一愈合方式愈后不良。

Thibodeau等学者［15－16］的多次动物组织学实验分析显示，在大部分病例中，新生的组织与正常的牙髓组织极为不同，主要为牙骨质、牙周膜和牙槽骨的混合物质。

4 影响牙髓血管再生预后的因素

在牙髓血管再生治疗中，虽然新生组织的类型很大程度上决定了它的预后，但还有很多其它因素可影响其预后。

(1)患者的年龄或牙根发育状态与牙髓血管再生预后密切相关。据文献报道［2］，年龄在(7～16)岁的患儿，适宜行牙髓血管再生治疗。这个年龄段的患儿，健康状态良好，口内牙齿处于发育阶段，根尖孔开放，牙髓愈合能力较好。同时Kling和Cvek等学者发现，患牙根尖孔的直径大于1.1 mm［3］时，牙髓再生术成功率较高。上述学者［3］研究经再植术后外伤切牙时发现:试验中，根尖孔直径在1.1 mm～至5 mm之间的72颗年轻恒牙，有13颗经再植后牙髓活力恢复;而另外88颗根尖孔直径小于1.0 mm的患牙中，牙髓组织没有一颗恢复。

(2)患牙牙髓感染程度与再生预后有关。如上所述，牙髓坏死后，根尖部残留的活性牙髓细胞、根尖乳头干细胞及上皮根鞘内未分化细胞可能是牙髓血管再生的生物学基础。牙髓感染程度不同，对根尖活组织的破坏程度亦有所差异。随着感染程度的加深，对这些组织的破坏也不断加强，对牙髓血管再生预后产生不良影响。

(3)感染的控制是影响预后的关键。因为只有当根管内处于无菌状态时，各种干细胞才能进行增殖和分化，牙髓血管再生才能顺利进行。

牙髓血管再生术中，感染控制的方法主要包括根管冲洗和根管封药。冲洗根管时，最常用的冲洗液是次氯酸钠溶液、生理盐水。由于次氯酸钠为非生物相容性，会损害牙髓干细胞［17］，因此冲洗时，注意不要加压，并缓慢冲洗，以免次氯酸钠溶液对根尖周组织的破坏;此外最后的冲洗应用无菌生理盐水，以免残留的次氯酸钠溶液对活细胞的损害［5］。就根管封药而言，目前最常用的是三联抗生素制剂，又称为 Hoshino＇s 制剂［2］。Hoshino＇s 制剂包含有环丙沙星、甲硝锉和米诺环素，众多研究显示其能有效杀灭根管内细菌，能有效进行根管消毒。它的缺点是可能会出现诸如牙齿变色、产生耐菌株、根管内药物过敏反应等副作用［13］。另一种常用药物是氢氧化钙制剂，但有学者认为其高pH值会对细胞产生破坏作用，影响细胞增殖和分化的潜能［6］。

(4)血凝块是新组织生长的基础。血凝块中富含血小板衍生生长因子和可以衍生为根管壁的生长因子，在血管再生术中，它可能是起到一种含丰富蛋白质的支架作用［18］。术中需要人为引起根尖出血。许多学者提出根管内的出血量维持在釉牙骨质界下(2 ～3)mm 为宜，静置 15 min 以形成血凝块［6－7］。值得注意的是，术前患牙在局麻操作时不可使用血管收缩剂，它会减少出血量，阻碍血凝块的有效形成。

(5)冠方封闭是维持根管内无菌的一大保证.及时而良好的冠方封闭可以防止微渗漏，阻止细菌进入无菌根管内。大部分学者推荐使用MTA和复合树脂行冠方封闭，MTA有良好的封闭性能［19］。近来，有学者研究出一种新的材料CEM(calcium enriched mixture cement)，它的各种性能均与MTA相似，但是它的色泽与牙齿相近，可以避免由MTA引起的牙冠变色，而且CEM的表面结构与牙本质类似，可促进羟基磷灰石的形成，并有可能促进干细胞的分化进程，进一步促进硬组织的形成［20］。

5 小结和展望

牙髓血管再生作为一种新兴的治疗，毫无疑问，它是年轻恒牙再生治疗的一大进步。它不仅可以缩短治疗时间，而且它在促使牙根继续发育、根尖孔闭合的同时能使根管壁增厚、增强牙根结构。但是由于无法预知及确定新生组织的成分，对其长期疗效，我们仍保留观望态度。而现在，随着牙体干细胞项目的不断深入研究［21］，我们有理由希冀再生治疗在临床得到更大的进展。

［1］Andreasen JO，Bakland LK.Pulp regeneration after noninfected and infected necrosis，what type of tissue do we want［J］.Dental Traumatology，2012，28(1):13 － 18.

［2］Garcia Godoy F，Murray PE.Recommendations for using regenerative endodontic procedures in permanent immature traumatized teeth［J］.Dental Traumatology，2012，28(1):33－41.

［3］Kling M，Cvek M，Meja`re I.Rate and predictability of pulp revascularization in therapeutically reimplanted permanent incisors［J］.Dental Traumatology，1986，2(3):83 －89.

［4］Johnson WT，Goodrich JL，James GA.Replantation of avulsed teeth with immature root development［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol，1985，60(4):420 －427.

［5］Iwaya S，Ikawa M，Kubota M.Revascularization of an immature permanent tooth with apical periodontitis and sinus tract［J］.Dental Traumatology，2001，17(4):185 － 187.

［6］Banchs F，Trope M.Revascularization on immature permanent teeth with apical periodontitis:new treatment protocol［J］.J Endod，2004，30(4):196 －200.

［7］Zafer C.Cebreli，Beste Isbitiren，et al.Regenerative endodontic treatment(revascularization)of immature necrotic molars medicated with calcium hydroxide:a case series［J］.J Endod，2011，37(9):1327－1330.

［8］Thibodeau B.Case report:pulp revascularization of a necrotic，infected，immature，permanent tooth［J］.Pediatr Dent，2009，31(2):145－148.

［9］Ding RY，Cheung GS，Chen J，et al.Pulp revascularization of immature teeth with apical periodontitis:a clinical study［J］.J Endod，2009，35(5):745 －749.

［10］Lovelace TW，Henry MA，Hargreaves KM，et al.Evaluation of the delivery of mesenchymal stem cells into the root canal space of necrotic immature teeth after clinical regenerative endodontic procedure［J］.J Endod，2011，37(2):133 － 138.

［11］Naseem S，Ajay L，Uday B，et al.Efficacy of revascularization to induce apexification/apexogensis in infected，nonvital，immature teeth:a pilot clinical study［J］.J Endod，2008，34(8):919 －925.

［12］Chueh LH，Ho YC，Kuo TC，et al.Regenerative endodontic treatment for necrotic immature permanent teeth［J］.J Endod，2009，35(2):160－164.

［13］Iwaya S，Ikawa M，Kubota M.Revascularization of an immature permanent tooth with periradicular abscess after luxation:CASE REPORT［J］.Dental Traumatology，2011，27(1):55 －58.

［14］Torabinejad M，Turman M.Revitalization of tooth with necrotic pulp and open apex by using platelet－rich plasma:a case report［J］.J Endod，2011，37(2):265 －268.

［15］Thibodeau B，Teixeira F，Yamauchi M，et al.Pulp revascularization of immature dog teeth with apical periodonditis［J］.J Endod，2007，33(6):680 －699.

［16］Wang X，Thibodeau B，Trope M，et al.Histologic characterization of regenerated tissues in canal space after the revitalization/revascularization procedure of immature dog teeth with apical periodontitis［J］.J Endod，2010，36(1):56 －63.

［17］Ring KC，Murray PE，Namerow KN，et al.The comparision of the effect of endodontic irrigation on cell adherence to root canal detin［J］.J Endod，2008，34(12):1747 －1749.

［18］Hagreaves K，Geisler T，Henry M，et al.Regeneration potential of the young permanent tooth:what does the future hold?［J］J Endod，2008，34(7):S51 － S56.

［19］Bates CF，Carnes DL，del Rio CE.Longitudinal sealing ability of mineral trioxide aggregate as a root － end filling material［J］.J Endod，1996，22(11):575 －578.

［20］Asgary S，Eghbal M，Ehsani S.Periradicular regeneration after endodontic surgery with calcium－enriched mixture cement in dogs［J］.J Endod，2010，36(5):837 －841.

［21］Arora V，Arora P，Munshi AK，et al.Banking stem cells from human exfoliated deciduous teeth(SHED):saving for the future［J］.J Clin Pediatr Dent，2009，33(4):289 －294.