脑梗死出血转化的研究及进展

苏 楠，杨伟民，滕军放

(郑州大学第一附属医院神经内科 河南郑州 450052)

郑州大学第一附属医院 滕军放教授 审校

缺血性脑卒中是中老年人的常见病、多发病，有非常高的致死和致残率，随着溶栓治疗的出现，急性缺血性脑卒中患者得到了巨大的福音。在溶栓获得成功的同时，溶栓治疗带来的并发症也引起了人们的重视，那就是继发的颅内出血，即脑梗死出血转化。脑梗死出血转化可引起临床症状加重，带来治疗上的矛盾，并引起不必要的医患关系紧张，应引起临床医师的重视。本文现将脑梗死出血转化的分类、发病机制、危险因素及预测因素综述如下。

1 概述

1951年Fisher和Adam发现了急性脑梗死病灶内的继发性出血现象，首次提出“出血性脑梗死(Hemorrhagic Infarction)”这一名称［1］。溶栓治疗出现后，研究者为区别是CT首次发现还是溶栓、抗凝等干预措施后出现，将溶栓、抗凝等干预措施后出现的脑出血称为出血性转化(Hemorrhagic Transformation，HT)”。现在，随着对HT研究的进一步深入和影像技术的发展，研究者们认为HT既可以是脑梗死的自然转归之一，也可以是溶栓或抗凝药物之后的并发症。CT发现的溶栓后HT发生率为6% ～43%，而磁共振的发现率则高达48%［2］;溶栓治疗发生的严重颅内出血多发生于rt-PA 治疗24 h之内［3］。

2 分类

目前国际公认的HT分类方法有两种，分别从临床症状和影像学表现对HT进行分类。

2.1 根据临床症状分类 大型溶栓试验美国国立神经病与卒中研究(NINDS)将HT分为症状性HT和非症状性HT［4］。该研究将症状性HT定义为“经过CT证实的任何与临床症状恶化有关的颅内出血”，并认为在溶栓治疗36h内出现的颅内出血与溶栓治疗有关。在PROACT II(Prolyse in Acute Cerebral Thromboemlism)试验中，症状性被定义为当美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分增加≥4分时。

2.2 根据影像学资料分类 欧洲卒中协作组织(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)根据头颅CT表现，将HT分为:①出血性梗死1型(hemorrhagic infarction type 1，HI-1)，即梗死灶边缘的小斑点状出血;②出血性梗死2型(hemorrhagic infarction type 2，HI-2)，即梗死区域内融合的斑点状出血，无明显占位效应;⑶脑实质血肿1型(parenchymal hematoma type 1，PH-1)，即血肿体积≤30%梗死体积伴轻微的占位效应;④脑实质血肿2型(parenchymal hematoma type 2，P H-2)，即血肿体积＞30%梗死体积伴明显的占位效应，或梗死灶外出血［3］。

3 发病机制

3.1 血管再通 HT最早在心源性脑栓塞病人被发现，研究者从而提出了血管再通理论。由于栓子的不稳定性，当因溶栓或机体自身纤溶系统引起阻塞血管的血栓溶解、栓子破碎移向远端，使近端血管再通，血流再灌注入受损的血管造成继发出血。目前，血管再通与HT的关系已经被影像学及病理性资料所证实。

3.2 侧枝循环建立 一些急性脑梗死病人并未发生血管再通，但仍出现了HT现象。这引发了第二种理论，即侧枝循环导致的HT。当梗死区血管持续不能再通时，若梗死灶周围能够建立丰富的侧枝循环，则可能挽救梗死区域，但由于新生血管的不完善，可能造成继发出血。此类型出血多为HI型，且预后一般良好。

3.3 血脑屏障破坏 近年研究表明血脑屏障的破坏在HT的发生中起到关键的作用。血脑屏障由内皮细胞紧密连接、基底层、星形胶质细胞血管周足组成，血脑屏障破坏加上血液过度灌流，导致HT的发生。

4 危险因素

4.1 溶栓 在所有大型溶栓试验中，溶栓治疗组PH型出血转化和症状性颅内出血的发生风险比对照组明显增高。一项包括了6个大型rt-PA静脉溶栓试验的汇总分析显示症状性HT的发生率为5.9%，高于对照组的1.1%。出血风险随溶栓药物剂量的增大逐渐增大。

4.2 神经功能缺损严重程度 多项试验显示卒中严重程度［5，6］与 HT 显著相关。结果一致认为基线NHISS评分，即神经功能缺损严重程度与HT的发生呈正相关。

4.3 高血糖 研究均表明高血糖是HT的危险因素。PROACT-Ⅱ期［7］试验的分析结果显示，血糖基线 ＞11.1 mmol/l被视为症状性HT的惟一危险因素。高血糖引起的高浓度的乳酸使出血转化风险增加5倍，而血肿面积增加25倍［8］。近年来，血糖和金属基质蛋白(MMPs)的关系也得到了很多研究的共识，认为高血糖能增加MMP-9的表达与活性。还有许多试验认为糖尿病史与HT发生相关［9］。

4.4 大面积脑梗死 大面积脑梗死的定义目前尚不统一，Adama分型大面积梗塞为梗塞灶直径≥3 cm，累及两个以上解剖部位。国内学者杨永利采用梗死直径＞4 cm或累计两个及两个以上脑叶［10］，研究得出大面积脑梗死是HT发生的危险因素。大面积梗死脑组织水肿严重程度较重，周围组织毛细血管严重受压发生缺血性坏死，当水肿消退后，再灌注血流从损害的血管漏出或渗出，加上建立的侧枝循环尚不完善，造成梗死灶周围的点状或片状出血［11］。

4.5 房颤 1988年，Lodder等通过对34例尸检证实，在21名心源性脑梗塞病人中至少76%(95%CI 39%-100%)在发病4天内发生了出血转化［12］。后又有多试验证实房颤或心源性梗死与梗死后出血转化的关系［13-14］。如前文所述，房颤引起的HT病因主要归结于栓子溶解血管再通。

4.6 低血小板计数 血小板低于100×109/L是目前公认的出血风险增高因素，2002年，UCLA医学中心大型回顾性分析表明，血小板数偏低是HT发生的独立危险因素。

4.7 高血压 对于高血压和梗死后出血转化的关系神经病学家们仍然无一致结论。多组动物实验得出一致结论:高血压是引起小鼠HT发生率增高的强大危险因素。但在临床试验中，这一结论并未得到一致证实。收录了28个观察研究和19个随机对照临床试验的Cochrane系统评价［15］认为高血压与HT发生并无明显相关性。

4.8 MMP-9 血脑屏障的破坏在HT发生中起到的作用逐渐引起人们的关注。基质金属酶MMPs是一组结合锌的蛋白水解酶，是细胞外基质的主要降解酶，与血管壁细胞外基质的破坏和重建有密切的关系。实验表明在血脑屏障收到破坏、脑水肿、梗死后出血转化时MMP-9的表达明显增加。Kelly阐述由t-PA介导的MMP-9的激活引起血脑屏障破坏导致HT发生，将MMP-9对HT发生机制的解释拓展到一个新的空间［16］。

5 预后

PH型出血转化被认为与高死亡率和不良预后有关，HI型出血转化与3月末随访结果无明显相关。非症状性HT是梗死后再灌注的自然病程，与临床预后无关。症状性HT多被认为与高死亡率有关。

综上所述，脑梗死出血转化不是无迹可寻，提示我们在临床工作中，对于伴有房颤、临床神经功能缺损严重、大面积梗死等高危因素的急性脑梗死病人应注意监测病情变化，及时复查头颅CT。

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