胃癌相关基因的研究进展

王吉恒，张占东，孔 烨，马 飞，花亚伟

(郑州大学附属肿瘤医院普外科 河南郑州 450003)

在我国，胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率均较高［1］。近年来大量研究证实胃癌的癌变过程是有多因素、多基因、多步骤的综合过程。有文献表明胃癌的发生是由遗传和环境因素相互作用所致。在一定的环境因素下，多种原癌基因的活化和多种抑癌基因的失活导致了胃癌的发生、发展［2］，研究胃癌相关基因不仅对于了解胃癌的发病机制十分重要，还为针对相关基因的靶向治疗提供指导。本文综述胃癌的相关基因的最新研究进展，帮助理解胃癌发生、发展过程的分子机制，为针对胃癌的基因靶向治疗提供依据。

1 胃癌发生相关基因

胃黏膜肠上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)被认为是一种癌前病变，是肠型胃癌发病机制Correa’s级联反应的一个中间步骤，但其发生机制尚未完全阐明。研究IM向胃癌发展过程中的相关基因，是预防IM发展为胃癌的重要研究方向。

1.1 性别决定区 Y框蛋白2(SRY-related hish—mobility group box 2，SOX2) 研究表明，Y染色体性别决定区(Sex determinationregion of Y chromosome，SRY)相关基因家族编码的多种转录因子，参与细胞分子调控和胚胎发育［3］。SOX家族中，SOX2基因位于3号染色体 q26.3-q27［4，5］，SOX2 通过 HMG 结构域识别并特异性结合靶基因的DNA序列，在调控组织的增殖发育、决定细胞分化方向［6，7］和维持干细胞的全能性、保持不分化状态上发挥重要作用［8-10］。SOX2子参与广泛的发育调节，其在多种实体肿瘤的发生、发展中有很重要的作用。Otsubo等［11］指出，SOX2破坏细胞的增殖能力的机制是抑制胎盘特异蛋白l(PLACI)表达，降低细胞的运动能力、迁移力和侵袭力，使细胞周期停滞在G1-S期，从而阻止细胞的增殖;此外，SOX2基因3’端的2个结合位点可与miR-126相结合，以抑制SOX2在胃癌细胞中的表达，从而促进肿瘤的发生。这些提示SOX2在胃癌细胞的发生中起肿瘤抑制作用。

1.2 尾型同源框转录因子2(CDX2) CDX2是尾型同源盒基因(CDX)家族成员之一，基因全长22～23 kb，由2个内含子和3个外显子构成，位于染色体的13q12-13［12］。主 要 通 过 介 导 同 源 基 因 (homeotic genes，Hox基因)表达维护肠道细胞的正常形态。人类从胚胎发育的第6周开始就可测出CDX2表达，作为转录因子，其调节DNA表达，调节肠细胞的增殖、分化、黏附、迁移以及癌变，尤其是在早期肠分化的过程中起重要作用。CDX2在正常胃黏膜上皮内不表达，仅于肠道上皮细胞内表达，若正常胃黏膜上皮内表达CDX2，则提示肿瘤有向肠型分化的趋势。有报告显示，CDX2在胃癌细胞中的表达增高能明显抑制胃癌细胞生长［13、14］;CDX2阳性胃癌患者比阴性胃癌患者存活期更长，提示CDX2是一个抑制肿瘤的基因［15］。

2 转移相关基因

胃癌造成的死亡在世界上肿瘤相关性死亡占有重要比重，原因在于其死亡率高、早期发现难以及肿瘤本身的浸润与转移特性。肿瘤转移是一个复杂的过程，主要步骤包括细胞黏附性降低，迁移及侵袭能力增加，穿透血管壁，进入血液或者淋巴循环，定植、增殖形成转移灶，其中肿瘤细胞黏附并突破细胞外基质以及肿瘤血管生成是最主要的步骤［16］。

2.1 细胞皮质区肌动蛋白结合蛋白 编码细胞皮质区肌动蛋白结合蛋白(cortical actin-binding protein，Cortactin)的基因为EMS1基因，全长约38 kb，含有18个外显子，其定位于人类染色体11q13，其编码产物EMS1是一种位于细胞皮质区的肌动蛋白结合蛋白，参与调控细胞骨架系统、细胞外信号转导及细胞粘附过程等。多项研究提示EMS1基因与胃癌侵袭和转移有关［17］。

2.2 转移相关基因2(metastasis associated 1 family member 2，MTA2) MTA2属转移相关基因家族，是细胞内核小体重构和去乙酰化复合物(nucleosome remodeling and deacetylasecomplex，NuRD)的组成之一，通过参与构成蛋白质复合体发挥生物学功能。周尘飞［18］等采用免疫组织化学染色体技术和逆转录-聚合酶链式反应法证明MTA2在胃癌组织中的表达率高于癌旁胃粘膜组织，并与胃癌的浸润深度相关。

2.3 细胞外基质金属蛋白酶9(Matrix Metalloproteinase 9，MMP-9)编码基因 位于染色体20q12-q13，全长4 506 bp，含13个外显子，存在于巨噬细胞、中性粒细胞颗粒内，但主要由巨噬细胞产生，其编码的大小为92 kDa的明胶酶B，能有效分解基底膜和细胞外基质，从而改变细胞微环境，参与肿瘤间质血管的发生。刘爱东等［19］采用流式细胞术检测发现，该基因与胃癌的浸润、转移有密切联系。

3 治疗相关基因

随着多学科综合治疗模式的提倡和发展，胃癌的治疗效果已较以前有了很大的提高，但其5年生存率仍相对较低，胃癌相关基因的发现使人们对胃癌有了新的认识，基因靶向治疗、生物治疗等越来越成为人们研究的热点，使人们看到抗癌过程中的新的希望。

3.1 血管内皮生长因子-C(VEGF-C) VEGF-C是血管内皮生长因子(VEGF)家族中的一员，人类VEGF-C基因位于4q34，全长1997 kb，其开放阅读框包括信号序列(SS)、N-端前肽(N)、血管内皮生长因子同源区以及Balbiani环3蛋白同源区(BR3P)4个部分。VEGF-C选择性高表达于肿瘤细胞，是调节淋巴管生成的主要因子。胃癌淋巴管形成与VEGF-C通路的激活有关。陈国庭等［20］利用RNAi技术构建vEGFC siRNA并以此转染胃癌细胞株，结果提示其可成功抑制VEGF-C mRNA表达。

3.2 胸苷酸合成酶(thymidylatesyn-thase，TS) 是一个二聚体蛋白质，其基因由两个相同的亚单位构成，位于人类染色体18p11.32，编码的TS是氟尿嘧啶类药物的主要作用靶点，可影响肿瘤的化疗敏感性，肿瘤局部的药物浓度直接影响其表达水平，另外其也是DNA合成途径中的一种关键酶。Miyazaki等［21］通过内镜活检和酶联免疫吸附试验分析发现，在胃癌组织中TS的表达高于正常组织，S-1/顺氯氨铂化疗后，有效者明显低于无效者，说明TS蛋白表达水平可预测中晚期胃癌患者S-1/顺氯氨铂化疗反应。

4 预后相关基因

全球每年新增胃癌病例约934 000例，死亡病例约734 000例.我国与日本约占其中的56%［22］，胃癌是我国肿瘤防治的重点，早期发现和早期诊断是胃癌防治的核心内容，提高患者预后水平，仍是临床工作的重点，研究胃癌预后相关基因对提高患者预后水平有十分重要意义。

4.1 激活增强结合蛋白4(activating enhancer bindingprotein，AP-4) 众所周知，转录因子是属于重要的调控原件 HLH(helix-loop-helix)家族［23，24］;转录因子在细胞内遗传信号的表达、细胞增殖和分化和其他的一些重要的进程中发挥作用［25，26］。激活增强结合蛋白 4(activating enhancer bindingprotein，AP-4) 是bHLH蛋白亚组bHLH-LZ的成员之一［27］，其是一个表达广泛的转录因子，首先在猿猴病毒SV40中被发现。AP-4可通过和SV40的增强子结合以激活基因转录，又可通过形成二聚体和与特定DNA序列(CAGCTG)结合在细胞分化过程中控制转录网络［28-33］。有实验证实［34］，在肿瘤组织中，AP-4呈明显高表达状态，其表达水平随着T、N、M分期和pTNM分期呈正相关，且其高表达提示预后不良。

4.2 核因子 kB(nuclear factor-kB，NF-kB) NF-kB是一种细胞核转录因子，与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移密切相关。Long等［35］研究证实在人正常组织、癌旁及胃癌中NF-kB p65表达逐渐增加，在胃癌患者中，NF-kB活化程度与化疗后生存期有关。Lee［36］等研究发现，在早期胃癌中，NF-kB p65 表达较高，而NF-kB活化程度与淋巴浸润呈负相关，与胃癌患者总生存率呈正相关。

胃癌是常见恶性肿瘤，严重危害人类健康，防治胃癌是全世界共同的问题。越来越多的胃癌相关基因的发现，为胃癌患者的早期诊断、预后判断、基因治疗开辟了新的道路。但其发生、发展机制复杂，尚未完全阐明，还有待进一步研究，相信在不远的将来我们将揭开胃癌的相关基因的神秘面纱，为我们攻克胃癌这一世界难题提供武器。

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