阿司匹林多单元肠溶片的制备及体外溶出度考察

刘文丽 韩海岭 韩建生

（1.上海医药集团股份有限公司中央研究院 上海 201203；2.赢创特种化学（上海）有限公司 上海 201108）

阿司匹林在抗血小板领域的作用已经被超过20万人参与的200多个随机临床对照试验证实，是拥有最多的循证医学证据、最广的适应证和最佳成本效益比的抗血小板药物。ESC和AHA/ACC等各国指南均将阿司匹林列为抗血小板治疗的基础用药。微丸（粒）压片技术可以使片剂在胃肠道崩解后从缓释小单元释放药物。目前该工艺因其以下优点，正在成为缓控释领域发展的主流和方向。①服用后承载药物的微丸能广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激[1]；②微丸在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响；③缓控释微丸的释药规律重现性较好。由于微丸（粒）压片制剂在工艺上有一定的难度，故目前上市的品种还较少。本文通过阿司匹林肠溶微粒片的制备研究，以便为该项技术领域的拓展提供一定的参考。

1 仪器与试药

SOTAX溶出仪（瑞士SOTAX公司）；高效液相色谱仪Agilent1200（安捷伦科技有限公司）；DP30A单冲压片机（国药龙立制药机械公司）；GLATT GPCG2流化床（德国GLATT公司）。

阿司匹林（山东新华制药公司，批号：09112023）；尤特奇L30D-55(赢创德固赛公司，批号：B120714270)；微晶纤维素（FMC公司，批号：P209820390）；柠檬酸三乙酯（蚌埠丰原医药科技公司，批号：110409）；单硬脂酸甘油酯（法国嘉法狮公司，批号：127339）；交联羧甲基纤维素钠（FMC公司，批号：TN08820077）；硬脂酸（湖州展望药业有限公司，批号：20100901）。

2 制备方法

2.1 阿司匹林肠溶微粒的制备

称取阿司匹林晶体粉末500 g（粒径约20～30目）作为包衣底料。

肠溶包衣液的配制：先称取10 g单硬脂酸甘油酯加热熔化分散到200 g水中，加入40 g柠檬酸三乙酯，剪切搅拌使分散均匀，再称取约667 g尤特奇L30D-55水分散体与前面配制的液体搅拌混合均匀，备用。

包衣：采用GLATT GPCG2流化床底喷包衣装置，以阿司匹林晶体粉末为包衣底料，以上述肠溶包衣液为喷涂材料，控制进风量、物料温度及喷液流速等参数进行包衣，制备出阿司匹林肠溶微粒。包衣参数见表1。

表1 阿司匹林晶体粉末流化床包衣参数

2.2 压片

将肠溶微粒与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸等辅料混合均匀后压片即得，每粒片剂重约为250 mg，直径9 mm，硬度约（7±1 ）kg/cm2，含阿司匹林100 mg。

3 结果

3.1 溶出度的测定

采用溶出度测定法转篮法的装置[2]，以0.1 mol/L的盐酸溶液900 ml为溶出介质，转速为100 r/min，2 h取样；弃去酸液，立即加入pH 6.8磷酸盐缓冲液（0.2 mol/L）900 ml，继续运转45 min取样。采用高效液相法测定释放量[3]，色谱柱填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶（Agilent Zorbax SB-C18），以乙腈 -四氢呋喃 -冰醋酸 -水（20：5：5：70）为流动相，柱温40 ℃，流速1 ml/min，检测波长为276 nm，进样量10 µl，理论板数按阿司匹林峰计算不低于3 000。肠溶微粒片溶出度测定结果见表2。

表2 肠溶微粒片溶出度测定

释放度测定结果表明，制备的阿司匹林肠溶微粒片释放度符合质量标准要求。

3.2 肠溶包衣处方中增塑剂用量

肠溶包衣材料选用肠溶丙烯酸树脂水分散体（L30D-55），增塑剂采用水不溶性的柠檬酸三乙酯。通过调整包衣液中加入的增塑剂的量来增加包衣膜的韧性，以保证压片的过程中使包衣膜能基本完整并保持肠溶的特性。处方中阿司匹林粉末（100 g）、L30D-55（117 g）和单甘酯（2 g）保持不变，肠溶包衣聚合物增重一致（35%），设定压片压力使片剂硬度约为8 kg/cm2。考察柠檬酸三乙酯的加入量对阿司匹林在0.1 mol/L盐酸溶液中2 h的溶出度影响。

结果表明，当柠檬酸三乙酯的加入量为3.5、5.3和7.0 g时，其溶出度分别为17.75%、8.81%和4.23%。可见肠溶包衣处方中增塑剂用量对包衣微粒压片后的抗酸性有显著影响，当增塑剂用量为干聚合物重量的20%时，片剂在酸中释放度符合肠溶制剂抗酸要求[3]。

3.3 肠溶包衣增重

肠溶包衣时聚合物增重与抗酸效果相关，对于包衣微粒压片工艺，包衣的聚合物增重更为关键，通过下面的试验设计来筛选聚合物增重：保持除包衣聚合物增重外其余处方工艺一致，将包衣增重分别调整为20%、30%、40%、45%，保持压片力基本一致使片剂硬度约为8 kg/cm2，片剂在0.1 mol/L的盐酸溶液中测定的2 h的累积释放度分别为10.2%、6.1%、3.6%和3.4%。结果表明，随着包衣增重增加，在酸中释放度逐渐减少，抗酸性增强。当包衣增重从40%增加至45%，在酸中释放度基本恒定，故确定包衣增重控制在40%～45%，在酸中溶出度符合肠溶制剂抗酸要求[3]。

3.4 压片压力与硬度

由于该片剂采用的是肠溶包衣微粒与辅料直接压片的工艺，压片压力大小及硬度对包衣微粒的溶出度可能会有一定影响[4]，通过改变压片压力，压制不同硬度的阿司匹林片剂，考察其溶出度（表3）。

结果显示，改变压片压力，使片剂硬度控制在7～10 kg/cm2，片剂中阿司匹林在0.1 mol/L盐酸溶液中2 h、在pH 6.8磷酸盐缓冲液中45 min的累积溶出度基本稳定，且符合质量标准的限度（分别为＜10%或＞70%）规定[3]，当片剂硬度增加至13 kg/cm2，尽管在0.1 mol/L盐酸溶液中2 h的溶出度符合规定，但在pH 6.8磷酸盐缓冲液中45 min的累积溶出度明显减少，低于规定的限度。观察崩解情况发现，硬度为13 kg/cm2的片剂崩解变慢；在溶出度试验终点，片剂没有完全崩散开，造成溶出度降低。故片剂压片工艺过程中，应将硬度控制在 7～10 kg/cm2。

表3 不同硬度阿司匹林片剂的溶出度（%）

3.5 片剂处方工艺重现性

相同的处方工艺制备三批阿司匹林多单元肠溶片，批量约5 000片，按照质量标准要求检测溶出度[3]，溶出度结果一致性较好，说明处方工艺重现性良好（表4）。

4 讨论

多单元肠溶阿司匹林片的制备过程较为简单，易于产业化。合理控制肠溶包衣增重、增塑剂用量和压片压力等因素，可以使其达到肠溶制剂有关溶出度的相关标准[3]。试验过程中发现，包衣微粒粒度分布[5]、包衣微粒与其余辅料混合均匀性、包衣微粒占总片重的比例等因素也是影响微丸片质量的较关键因素，在后续实验中会进一步予以考察和验证。

表4 三批阿司匹林多单元肠溶片溶出度（%）

[1] 张媚媚, 韩珂, 吴传斌. 微丸压片工艺研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2008, 35(2): 128-132.

[2] 国家药典委员会. 中国药典 2010年版 二部[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2010: 附录86.

[3] 国家药典委员会. 中国药典 2010年版 二部[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2010: 385-386.

[4] Beckert TE, Lehmann K, Schmidt PC. Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets[J]. Int J Pharm,1996, 143(1): 13-23.

[5] Ragnarsson G, Johansson MO. Coated drug cores in multiple unit preparations – influence of particle size[J]. Drug Dev Ind Pharm, 1988, 14(15-17): 2285-2297.