贝那普利对高血压病患者肾脏保护作用研究进展

张爱国 葛庆峰 吴曼

原发性高血压(essential hypertension，EH)是以血压升高为主要临床表现的综合征。通常简称为高血压病，高血压病是多种心、脑、肾疾病的重要病因及危险因素，严重影响靶器官的结构及功能，最终导致这些器官功能衰竭。作为影响人类健康的重要疾病，尽管医学界在治疗高血压道路上不断探索前进，治疗药物和手段不断发展，但全球高血压控制状况却不容乐观。目前其患病率仍在不断上升。心脏和肾脏作为高血压疾病受损的重要靶器官也日益引起人们关注［1］。高血压是慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)的重要病因，其随高血压患病率的上升逐渐上升。CKD本身即为心脑血管的疾病的危险因素，随其发病率的逐渐增高，心脑血管疾病的发病率必定随之增加［2］。预防肾功能减退，无论是何种原因所致，都将对心血管系统起到保护作用。同样，重视心血管疾病的危险因素也有助于保护肾脏。二者相辅相成。HOT、ALLHAT、ACCOMPLISH三项研究表明，心血管高危人群中，CKD［GFR＜60 ml/(min/1．73 m2)］的发生率达15% ～18%。流行病学调查表明。20%心血管疾病患者合并CKD，而近50%的CKD患者会发生心血管疾病。因此高血压的治疗已不仅仅是单纯降低血压，靶器官的保护日益受到关注［3，4］。如何选用疗效显著又具有良好经济利益、同时具有优越靶器官保护功能的降压药物是目前值得重视并迫切要解决的问题［5］。

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)

RASS系统的激活在心肾疾病发生发展中发挥重要作用。RASS系统全称肾素-血管紧张素-醛固酮系统，在维持血管张力、水钠平衡和心脏功能方面发挥着重要作用。是维持血液动力学稳定的重要因素。在心血管事件链中的重要性已得到大家的共识。RASS系统激活时，血管紧张素(Ang)Ⅱ水平增高。AngⅡ与受体结合能通过多种病理生理机制产生不良生物学效应，促进炎性反应。引起靶器官的病理改变，如左心室肥厚、动脉粥样硬化、肾小球纤维化，最终可导致心血管事件及肾脏损害的发生，包括心肌梗死、卒中、心力衰竭、终末期肾病等。血管紧张素AngⅡ一方面增加肾小球蛋白质的通透性，引起蛋白尿，并导致肾小管对蛋白质重吸收增加，进而刺激肾小管分泌转化生长因子β(TGF-β)等细胞因子至肾间质，引起肾间质纤维化。另一方面，促进醛固酮表达，诱导血管平滑肌增殖。与糖尿病进展速率呈正相关［6－9］。

RASS系统抑制剂现已在高血压的治疗上占据了联合治疗的核心地位。高血压是一种非常复杂的疾病。可累及多个器官及系统。故在高血压的治疗上应综合考虑降压、靶器官保护和调节糖脂代谢等，同时采用优化联合治疗策略，在有效控制血压的基础上，抑制RASS系统具有重要意义［10］。

2 贝那普利的靶器官保护作用

RASS系统激活所致的炎症及重构是心肾疾病发生的重要环节。CKD是缓慢进展性疾病，大多数患者最终发展成终末期肾病(ESRD)，使患者病死率增加［6］。贝那普利属于血管紧张素转换酶抑制剂，经典作为RASS系统抑制剂，可通过阻止AngI向AngⅡ转化，阻断RASS的关键环节，抑制其生物学效应，从而发挥心肾保护作用。贝那普利可通过改善内皮功能，增加血管舒张性，改善氧化应激，抑制心肌肥大、纤维化及心室重构，增加肾小球滤过率，从而降低血压，减少蛋白尿，产生心肾保护作用。RASS系统的激活在高血压肾脏疾病的发生发展中均起着重要作用。抑制RASS系统不仅可以防治心血管疾病，且可以减少蛋白尿、改善肾功能，延缓肾病进展［11，12］。

AIPRI研究结果显示:贝那普利较安慰剂组主要终点事件(血肌酐倍增或透析)的风险发生率显著降低53%(P＜0．01)［13］。后AIPRI延展研究评价了贝那普利的长期效果(临床观察长达6．6年)，结果显示贝那普利组首次发生透析、肾移植、肾病相关死亡或全因死亡的主要复合终点危险性降低了31%(7．3% ～48．5%，P ＜0．05)。证实贝那普利具有长期延缓疾病进展的效果［14］。

贝那普利能显著降低糖尿病肾病患者夜间微量蛋白尿。ESBARI研究发现纳入422例血肌酐1．5～5．5 mg/dl且肌酐清除率20～70 ml/(min/1．73 m2)的患者，入选前3个月内变化幅度＜30%，非糖尿病肾病，持续性蛋白尿。随机接受贝那普利及安慰剂治疗，以血肌酐水平倍增、ESRD或死亡为主要终点。以尿蛋白水平和肾病进展速度为次要终点。结果显示与安慰剂相比，贝那普利组达到主要终点的危险性降低43%。贝那普利使蛋白尿水平降低52%，肾功能减退速度降低23%，贝那普利与安慰剂组主要不良事件总发生率相似［15］。

ESC/ESH指南推荐:轻中度高血压、总心血管风险低或中等的患者可以考虑初始单药治疗［16］。鉴于不同种类甚至同一种类不同药物单药降压的有效率也存在差异，因此选择单药治疗可有效降压的药物成为提高这部分患者血压达标率的关键［17］。CCPACH研究证实:在中国人群大规模临床应用中，贝那普利可使轻中度高血压患者收缩压(SBP)和舒张压(DBP)分别降低 15 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)和 10 mm Hg，SBP和DBP达标率分别达75．7%和87．4%，总体达标率71．5%。为轻中度高血压或低中危险心血管风险患者的初始降压单药治疗药物提供了有力证据［18］。

血压控制情况和达标速度时影响患者预后的重要因素。ACCOMPLISH研究是以贝那普利为核心的联合治疗方案在这一方面表现非常出色。该研究比较了以贝那普利为核心的两种初始联合治疗方案对高危高血压患者心血管事件和死亡的影响。在30个月的随访中，2组SBP均显著降低，从基线的145 mm Hg分别降至130 mm Hg和129．3 mm Hg;在难治性高血压组，联合应用使合并糖尿病的患者 SBP降至130．4 mm Hg，接近目标血压值，合并慢性肾脏疾病的患者SBP从148．7 mm Hg 降至136．2 mm Hg，降幅12．5 mm Hg。贝那普利氢氯噻嗪组和贝那普利氨氯地平组的高血压控制率分别从37．2% 和 37．9% 升至 78．5% 和 81．7%［19，20］。

降压治疗的最终目的在于减少心血管和肾脏疾病的发病率及死亡率。ACCOMPLSH研究显示，贝那普利和氨氯地平联合可使主要终点心血管事件发病率和病死率进一步降低20%［21］。心血管硬终点(心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死)发生率降低20%［22］。

此外，贝那普利还可以改善代谢综合征患者的胰岛素抵抗，具有微血管保护作用［23］。HOPE、ALLHAT、LIFE、VALUE、ASCOT等研究采取不同的治疗方案，都使心血管事件显著减少。尤其心力衰竭患者有很好的效果。近几年来的研究显示贝那普利可显著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中时间的发生率［24］。BENEDICT试验结果显示:ACEI单独应用能够预防和减少2型糖尿病时微量蛋白尿的发生。其肾脏保护作用并未因为联合CCB类药物而加强，也不完全依赖与血压的降低。因此伴有高血压但肾功正常的2型糖尿病患者也可以在应用贝那普利控制血压的同时得到肾功能保护，可以预防微量蛋白尿的发生［25］。

因此，贝那普利在降低血压的同时能够降低蛋白尿及微量蛋白尿，可以延缓肾病的进展，循证医学证据证实贝那普利能干预心肾疾病的各个环节，因此对于高血压尤其是具有肾脏损害的高血压患者，尽早应用贝那普利，可有效降低心血管事件，同时保护肾脏。在高血压治疗上的低位是不可替代的。

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