肝癌患者服用索拉非尼不良反应的严重性及其与预后的关系

庞旭峰，余晓晨，王祖森，张 鑫，付晓悦，吴力群

(青岛大学医学院附属医院，山东青岛266003)

手术是原发性肝癌患者获得长期生存的惟一有效的治疗方式，但术后的高复发率影响肝癌患者的长期生存［1］。索拉非尼作为一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂，是首个，也是惟一一个对肝细胞癌(HCC)患者已显示生存优势的药物［2～4］。本研究通过回顾性分析近5年来在青岛大学医学院附属医院接受随访的服用索拉非尼治疗的72例肝癌患者的药物不良反应和随访结果，评估索拉非尼治疗肝癌不良反应的严重性及其对预后的影响。

1 资料与方法

1．1 临床资料 2008年1月～2013年2月，青岛大学医学院附属医院收治的HCC患者72例，男65例，女7例;年龄31～74岁。入组标准:连续服用索拉非尼时间＞3个月;ECOG体能状态评分0～2分;肝功能Child-Pugh分级为A级或B级;经影像学或组织学检查证实为HCC。剔除标准:合并心、脑、肾严重器质性疾病者;服用索拉非尼时间不足3个月或因严重不良反应中断治疗者。72患者中有乙型肝炎病毒感染背景者70例，血清肝炎病毒学检测阴性者2例，无丙型肝炎病毒抗体阳性者。肝功能Child-Pugh分级，A级66例，B级6例。有肝外转移者42例，有血管癌栓者19例;肝肿瘤体积超过肝脏体积50%者26例;血清AFP＞20 ng/mL者51例。TNM分期，Ⅲ期30例，Ⅳ期42例。ECOG体能状态评分0～1分44例、2分28例。服用索拉非尼前未接受任何治疗者2例，接受手术治疗者33例(HCC肝切除术24例、肝移植9例)，接受消融治疗者3例，接受经导管动脉化疗栓塞(TACE)单一方式治疗者34例。

1．2 索拉非尼服用方法和不良反应观察及评估方法 2例未接受其他治疗者直接服用索拉非尼，接受手术治疗的患者中2例在实施肝移植前10 d开始服用索拉非尼、6例在术后(肝移植2例、肝切除4例)2个月内服用索拉非尼，其余患者在相应治疗后2个月开始服用索拉非尼。索拉非尼服用方法:400 mg/次，2次/d，出现3级及以上不良反应时减半量或暂停服用，不良反应减轻时恢复至原剂量。索拉非尼不良反应的分级按照常见腹泻、皮疹和高血压3项反应分为轻中度组(虽有反应，但仍能按常规剂量服用)和重度组(需减少剂量或间断停药来减轻症状)。

1．3 随访方法 所有患者每4周随访1次，内容包括肝肾功能检查、AFP检查和B超或CT、MRI等影像学检查。按照 mRECIST标准［5］计算生存时间(OS)、肿瘤进展时间(TTP)。随访截止时间为2013年7月31日或患者死亡时，随访时间为3．0～57．8个月。

1．4 统计学方法 采用SPSS13．0统计软件。计数资料比较用χ2检验，TTP、OS影响因素分析用Kaplan-Meier分析法(Log-Rank检验)，将P ＜0．05的单因素纳入Cox回归模型。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 生存结果 本组72例患者的中位OS为12．0个月，中位TTP为8．6个月。

2．2 索拉非尼不良反应发生情况 本组72例患者服用索拉非尼后61例(84．7%)出现皮肤毒性反应，7例需减少药物剂量;60例(83．3%)出现不同程度的腹泻，其中需减少药物剂量者5例;5例(6．9%)出现高血压，无减少剂量者;3例因肝功能不全间断服药，1例服药1个月时因门脉性胃病出血停药半个月。本组出现轻中度不良反应59例(其中2例无任何不良反应出现，均为肝移植患者)，重度不良反应13例。

2．3 索拉非尼不良反应严重程度与ECOG评分的关系 轻中度不良反应的59例患者中ECOG评分2分者23例，重度不良反应的13例患者中ECOG评分2分者5例，两者相比，P＞0．05。

2．4 索拉非尼不良反应严重程度与肝癌患者预后的关系 59例轻中度不良反应者和13例重度不良反应者的中位OS分别为13．0个月和12．0个月，中位TTP分别为7．7个月和15．0个月，两者相比，P均 ＞0．05。

3 讨论

HCC对常规的细胞毒化疗药物不敏感。有研究［6］证实，索拉非尼可以有效地抑制人肝癌HepG2细胞Raf激酶的表达，从而抑制该细胞生长。索拉非尼通过靶向多通路包括Raf-1/B-Raf激酶、血管内皮生长因子受体-2/-3(VEGFR-2/-3)和血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)酪氨酸激酶阻断肿瘤细胞的增殖和血管形成，是第1个被证实能显著延长进展期HCC患者OS的药物［7］。TACE通过导致肿瘤供血中断而致其缺氧坏死，但组织缺氧的同时刺激血管生长因子的释放，如 VEGF水平的增加［8，9］。就理论上而言，TACE 联合索拉菲尼治疗HCC具有互补性而应有显著的疗效。

大多数患者服用索拉非尼后不良反应主要表现为腹泻、恶心、乏力、高血压和皮肤毒性。皮肤毒性包括脱发、口内炎、红斑和手足皮肤反应(HFSR)。HFSR的严重性取决于服用索拉非尼的时间、剂量和药物累及度。HFSR不是药物的过敏反应，可能与VEGF受体、血小板衍生生长因子受体、c-KIT酪氨酸激酶和Fms样酪氨酸激酶3等单独或联合被索拉非尼抑制所致［10］。大多数患者服用索拉非尼后表现为轻中度腹泻，其发生机制尚不清楚，可能与胰腺外分泌功能降低有关［11］。

有研究［12］认为，出现2～3级腹泻预示着服用索拉非尼治疗的HCC患者有较好的OS。Vincenzi等［10］等观察发现，无皮肤毒性反应者中位 TTP为4．0个月，其OS时间也显著长于有皮肤毒性反应者，故认为接受索拉非尼治疗的HCC患者的早期皮肤毒性是一个潜在的疗效标志。

本研究未发现降低索拉非尼剂量与预后有关，也未发现HFSR和腹泻的严重程度与服用索拉非尼患者的预后有关，可能与本组HCC患者的荷瘤程度和治疗方式(如9例肝移植患者免疫抑制剂的应用和移植肝无肿瘤的存在)等有关。HCC患者服用索拉非尼不良反应的严重性与预后的关系尚需多中心大样本研究。

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