慢性丙型肝炎合并甲型血友病患者抗病毒治疗的疗效及安全性观察

高丽英，赵 洁，郭利颖

(天津市第二人民医院，天津 300192)

血友病患者需要反复输注血制品防治出血，因此感染肝炎病毒的机率较大。研究发现，血友病患者中抗-HCV 阳性率为 8.82%～35.6%［1～4］。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是目前最有效的抗HCV治疗方案［5］。目前，国内对于慢性丙型肝炎合并血友病抗病毒治疗的报道较少［6］。2009年3月～2012年7月，我们观察了慢性丙型肝炎合并血友病患者抗病毒治疗的疗效和安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2008～2011年我院73例慢性丙型肝炎患者的病例资料，均符合2004年中华医学会发布的《丙型肝炎防治指南》诊断标准。其中，慢性丙型肝炎合并血友病甲患者23例为观察组，均为男性，年龄28～48(38.5±6.15)岁。普通慢性丙型肝炎患者40例，男23例、女17例，年龄23～55(39±7.31)岁。所有入选病例排除其他重叠病毒感染及合并药物性肝损伤、酒精性肝损伤、自身免疫性肝炎的情况;无干扰素及利巴韦林应用禁忌证。两组患者HCV基因型检测均为非1型，肝功能、HCV RNA定量指标及病情程度比较无统计学差异(P ＞0.05)。

1.2 治疗方法 所有患者均给予聚乙二醇干扰素α-2a(上海罗氏制药有限公司)180 μg，1次/每周，皮下注射;口服利巴韦林300 mg，3次/d，疗程48周。对观察组患者严密监测注射部位及其他部位的出血倾向，监测凝血因子Ⅷ促凝活性(FⅧ∶C)，如FⅧ:C＜15%或有出血倾向，给予含有凝血因子Ⅷ的浓缩制剂或同时给予对症止血处理。

1.3 观察方法 观察患者临床症状如乏力、胃肠道反应及精神症状。分别于治疗前、治疗后4、12、24、48周及停药后12周和24周进行肝功能、HCV RNA定量检测。常规每月监测血、尿、大便常规，每3个月检测甲状腺功能、自身抗体。

1.4 疗效判定标准 ①快速病学应答(RVR):治疗4周时血清HCV RNA定量小于最低检测限。②早期病毒学应答(EVR):治疗12周时血清HCV RNA定量小于最低检测限。③治疗结束时病毒学应答(ETVR):治疗结束时血清HCV RNA定量小于最低检测限。④持续病毒学应答(SVR):治疗结束随访24周，血清HCV RNA定量小于最低检测限。⑤无病毒学应答:治疗结束时血清HCV RNA未阴转。⑥生化学应答:ALT低于正常值上限。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计数资料应用四格表χ2检验及确切概率法。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 63例患者中共有59例完成48周疗程，其中观察组有1例因不良反应于12周后停药，对照组有1例只完成8周后停药，1例完成12周后停药，1例完成24周后停药。59例患者均完成24周随访。

2.2 病毒学应答情况 观察组22例完成疗程及随访，其中16例24周时获得 RVR，占81.8%，获得EVR 19 例(86.4%)，获得 ETVR 20 例(90.9%)，其中2例无应答;随访12周时，2例复发，复发率9.1%。24周时2例复发，随访24周时获得SVR 16例(72.7%)。对照组完成疗程及随访37例，其中获得 RVR 30例(81.1%)，获得 EVR 32例(86.5%)，获得 ETVR 34 例(91.9%)，3 例无应答;随访12周时，复发4例(11.8%);随访24周时，复发5例，获得病毒学应答29例(78.4%)。两组相比差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 生化学应答 观察组治疗4周、12周、48周及停药后随访24周时的ALT应答率分别为72.7%(16/22)、81.8%(18/22)、95.5%(21/22)、95.5%(21/22)，对照组分别为:81.1%(30/37)、86.5%(32/37)、94.6%(35/37)、94.6%(35/37)。两组相比差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 不良反应 治疗过程中每位患者均有不同程度的不良反应，如发热、精神症状、乏力、食欲不振、血细胞下降、脱发等，大多数患者可以耐受，经给予对症治疗可以缓解，未影响治疗。观察组中1例患者自4周始出现皮疹伴有瘙痒，并逐渐加重，给予抗过敏治疗不缓解，于12周时停药。对照组中有9例出现不同程度的精神症状，不同程度的失眠5例、头痛2例、心情抑郁2例，其中1例应用干扰素后出现严重的精神异常，因有轻生倾向于8周时停药;1例出现严重的头痛、失眠症状于12周时停药;1例在24周时出现甲状腺功能亢进，予以停药。不良反应中，观察组乏力、食欲不振、精神症状发生率分别为43.5%、39.1%、39.1%，对照组为 11.4%、15%、15.0%，观察组乏力、食欲不振、精神症状发生率高于对照组(P＜0.05)。观察组中1例曾出现注射部位皮下血肿，经给予冷敷、压迫止血及输注凝血因子Ⅷ后缓解。同时更换注射部位，未影响治疗。无因注射干扰素致出血而退出治疗者。

3 讨论

研究证实血友病合并丙型肝炎患者中，HIV阴性患者16～35年后，有症状的肝病患者发病率为3%～14%，与肝病相关的病死率为0～3%。研究发现，用马尔科夫模型结合的治疗效果预测20年后的感染，发现37%的血友病患者会有肝硬化，12%为肝细胞癌，19%的患者会因 HCV感染而死亡［7，8］。因此，对于血友病合并慢性丙型肝炎患者进行抗丙型肝炎病毒治疗对于改善患者的预后、提高生存质量、延长患者生存期具有重要的意义。对于血友病合并丙型肝炎患者，国外学者应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，停药后6个月的 SVR 达到 63%～95.6%［9～11］，但存在缺乏更长时间的SVR观察的不足，而我国对于血友病合并慢性丙型肝炎抗病毒治疗方面的报道较少。

本研究发现，观察组患者应用聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林抗病毒治疗获得 RVR、EVR、SVR，并获得较好的疗效，提示血友病患者在控制血友病的基础上，坚持完成完整的疗程后均可取得满意的疗效。但随着停药时间的延长，复发率增加，考虑与病毒基因型有关，患者反复输注血制品也是一个重要因素。因此，对于慢性丙型肝炎合并血友病患者在停药后，应缩短检测病毒学指标的间隔时间，以期早发现、早治疗。

观察组患者接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗后出现乏力、食欲不振和精神症状发生率高，且症状较重，与患者长期病痛折磨、经济压力、对丙型肝炎认识不足等因素有关。精神症状主要表现为失眠、头痛、轻度抑郁，均发生在治疗的早期，多在8周以内，经过健康教育、心理疏导、病友间相互鼓励可明显缓解，可坚持完成疗程。因此，对于慢性丙型肝炎合并血友病患者更需要关注其精神症状，应加强沟通，使患者正确认识疾病，树立战胜疾病的信心。进行干扰素注射时，避免进针过深和同一部位反复注射，注射后延长按压和观察时间，有助于避免出血。

综上所述，对于慢性丙型肝炎合并血友病患者运用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，在有效防治出血基础上，多数患者可以完成治疗并可获得较高的有效率和较好的安全性。

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