大豆、大豆异黄酮研究历程

■蔡 娟 卢 建 施寿荣 童海兵

（中国农业科学院家禽研究所，江苏扬州 225125）

大豆食品是亚洲主要传统食品之一，可以提供丰富的优质蛋白和油脂；西方基督教徒把大豆作为食品也有100余年；而直到1970年，豆腐首次被大规模引入美国。健康、生态意识较强的消费者非常关注大豆食品，他们认为大豆蛋白比动物蛋白源中的饱和脂肪酸更低。直到20世纪末，大豆食品的消耗量明显增加，消费者认为大豆食品不但有营养，而且有益于健康，植物蛋白除有营养作用外，还含有大量的、具有潜在效应的、非营养生物学活性物质，如植物素。当时，美国癌症研究所提出了“功能性食物”概念，大豆是最先被确认归入这一范畴的食品之一。大豆中含有一定量的生物活性物质，如皂苷、大豆生物活性肽等，但研究者最关注的是大豆异黄酮。

在植物中发现大豆异黄酮已有100余年，它在一般的食物中分布较少，而在大豆和豆类食品中具有生理学相关的作用。在亚洲的一些城市(如上海)，成年人每天食入大豆异黄酮约40 mg，在欧洲和美国成年人每天食入量却不超过3 mg[1-2]。大豆蛋白有降低胆固醇的作用，一直是研究的焦点，但关于大豆异黄酮的研究逐渐增多。近几年来，每年刊发的与大豆相关的文章约有2 000篇，其中一半以上是与大豆异黄酮相关的。

大豆异黄酮具有一定的植物抗毒素作用，能够提高大豆的存活率。当遇到生理刺激，或传染性病原体和病原体代谢产物达到一定程度抑制微生物生长时，机体组织合成植物抗毒素类物质进行免疫应答。大豆异黄酮具有抗真菌、抗微生物、抗氧化等作用，当受到外界环境应激时，如空气中水分、湿度含量低，大豆异黄酮浓度会大幅度增加，进而提高大豆的存活率[3]。

大豆异黄酮有一定的抗营养作用，也有植物雌激素促生长作用。大豆异黄酮首次引起人们的注意是在1940年，澳大利亚西部的母绵羊在采食富含大豆异黄酮的三叶草后出现繁殖问题，研究发现了大豆异黄酮的植物雌激素作用，这引起了科学界的广泛关注[4]。北美动物园中猎豹的繁殖力下降，Setchell等(1987)研究发现，大豆是猎豹日粮的组成成分，其富含的大豆异黄酮是导致繁殖力下降的因素之一[5]。因此，当时的营养学家认为大豆异黄酮是一种抗营养物质。1950年，在啮齿类动物研究中也发现了大豆异黄酮的雌激素作用[6]，研究者提出假设认为，大豆异黄酮可能具有促生长作用，动物营养学家开展了大量试验验证这一假说。直到1960年，研究者开展了大豆异黄酮与雌激素α受体结合力的研究，最终确定与雌激素α受体结合的大豆成分是植物雌激素[7]。1994年，王国杰等研究发现，大豆异黄酮使雌性大鼠血清铜蓝蛋白水平显著提高13.99%，从肝脏代谢角度证明了其雌激素活性[8]。

部分个体肠道细菌能够将大豆异黄酮黄豆苷原转化为雌马酚，这类个体在食入大豆蛋白后的受益较大。在1980年的大部分时间，动物营养学界对大豆异黄酮毫无研究兴趣，但大豆异黄酮研究的先驱者Setchell却一直开展研究，他认为，大豆异黄酮的排泄量随着大豆摄入量的增加而增加，仅有部分个体（约25%的西方人）的肠道细菌能够将大豆异黄酮黄豆苷原转化为雌马酚[9]。2002年，Setchell等研究发现，雌马酚是一种特别的有益化合物，那些肠道内具有能够转化形成雌马酚的细菌的个体食入大豆食品后受益更大[10]。这一发现成为当时动物营养学家研究的热点。

大豆异黄酮能够降低激素敏感型肿瘤的发生率。1987年，Akiyama等发现，染料木黄酮（大豆异黄酮主要物质）是一种蛋白质酪氨酸活化酶抑制剂，这种活化酶在癌细胞中会过度表达[11]。细胞内信号传导通路可以控制细胞的生长，染料木黄酮能影响细胞内信号传导通路的多样化，控制细胞生长速度，染料木黄酮在抗癌方面的作用也引起了研究者的关注。随着酪氨酸活化酶的发现，研究者们更清楚地认识到大豆异黄酮分子结构的复杂性，它不仅仅是简单的植物雌激素。大豆制品能够降低乳腺癌的发病率，动物与流行病学研究均支持这一假说[12]。1960～1990年间，根据已刊出研究报道结果发现，大豆异黄酮的植物雌激素作用研究较少，而其能降低激素敏感型肿瘤作用方面是研究的热点。大豆黄酮还能显著提高小鼠胸腺重、吞噬功能、体液免疫功能和外周血液中成熟的T淋巴细胞总数[13]。王国粱等用离体和在体实验证明大豆黄酮对SP20肿瘤细胞有明显的抑制作用。以上实验结果显示异黄酮作为植物源的防癌和抗癌剂有着潜在的应用前景[14]。

1990年，美国国家癌症研究所举办了大豆能够降低癌症风险方面的专题研讨会，结合已有研究报道和研讨会的最终结论，美国国家癌症研究所设立了数百万美元的研究基金，专门开展大豆食品抗癌作用方面的研究，大豆异黄酮是大豆中具有抗癌作用的主要物质。另外，大豆异黄酮缓解更年期综合症也是研究热点之一。

大豆异黄酮类可以缓解更年期综合症。1992年,Adlercreutz等首先提出，亚洲妇女鲜有患更年期热潮红的报道，这主要是由于亚洲人经常吃豆类食品，大豆食品中的大豆异黄酮起了主要作用[15]。1995年，首篇验证试验论文刊登，此后，研究者开展了超过50个试验对大豆异黄酮类产品减缓绝经女人热潮红状况等方面进行研究[16]。

大豆和大豆异黄酮能够降低血液胆固醇水平。在大豆和大豆异黄酮的研究历程中，1995年是开创性的一年。Anderson等发布了他们的数据分析(基于若干较小型研究而进行的一种统计分析方法)报告，认为大豆蛋白可以降低血液胆固醇水平[17]。尽管早在1977年和1980年，意大利研究者Sirtori等已研究发现大豆蛋白可显著降低高血胆固醇受试者血液中的胆固醇水平[18-19]，但当时并未引起广泛的关注。1995年Anderson等发布的数据分析也引起了美国食品药品管理局的重视，1999年，美国食品及药品管理局发布了大豆蛋白在冠心病病人食谱中的健康声明。Anderson等（1995）认为，在降低血液胆固醇方面，大豆异黄酮起到60%～70%的作用[17]，因此，研究者开展大量的关于大豆异黄酮降胆固醇的研究验证这一假说。营养学界对于大豆异黄酮能够降低血液胆固醇的观点支持较少，另外，大豆蛋白降胆固醇的作用并没有达到预期效果，但是，研究者们依然在大豆异黄酮对冠心病的影响方面开展了大量的研究。

大豆异黄酮能够调节雌激素受体。1995年，美国维克弗斯特大学大豆研究小组研究认为，大豆异黄酮具有植物雌激素受体促效剂和拮抗剂的混合特性，是一种传统激素疗法潜在的选择[20]。研究者通过大豆异黄酮对第二雌激素受体和雌激素受体β的识别研究发现，相对于雌激素受体α，大豆异黄酮更易与雌激素受体β相结合，激活雌激素受体β[21]。研究者开始将大豆异黄酮归类于自然选择的雌激素受体调节剂。国内也有类似发现，1989年，对葛根中异黄酮研究发现，异黄酮具有β-受体阻滞、抗心律失常和降血压的作用[22]。

大豆异黄酮能够降低乳房癌的发生率。1995年，另一个里程碑似的发现是由Lamartiniere等在动物模型中研究报道的，早期采食大豆异黄酮能够降低成年动物发生乳房癌的风险[23]。这一假说在流行病学中也得到了证实，流行病学的一种观点认为，早期饲料、环境等因素对生长后期乳房癌致病源有着重要的作用。

大豆异黄酮能够增加骨骼的矿物质密度，预防骨质疏松。1996年，Blair等在动物研究中发现，染料木黄酮能够抑制酪氨酸蛋白激酶活性[24]。同年，Arjmandi等在啮齿类动物研究中发现，富含大豆异黄酮的大豆蛋白能够增加骨骼的矿物密度[25]。之后的临床研究也证实了这一观点。此后，研究者在大豆异黄酮及其产品对绝经女人骨骼矿物质密度方面的作用开展了大量的研究。

大豆可以改善人的认知能力。2001年，File等研究发现大豆可以改善人的记忆力，这是临床试验研究结果首次刊发[26]。2000年，White等开展心脏病方面的流行病学研究时发现，吃豆腐能够改善老年人的认知损伤能力[27]。但是，流行病学类似的研究结果并不一致。

美国联邦政府提供资金开展了大量有关大豆异黄酮的研究，除提供资金外，他们也参与其他方面的工作。1999年，美国农业部协同爱荷华州立大学创建了含大豆异黄酮食品的在线数据库；美国饮食改善办公室、女性健康研究办公室、国家老龄化研究所联合召开了研讨会，共同评估植物雌激素在预防老年人疾病方面的作用[28]。2005年，美国饮食改善办公室发起了对豆类临床研究文献的重新审阅，这项研究由塔夫斯大学健康质量研究中心主持。2009年7月，美国饮食改善办公室召开研讨会，进一步规范涉及豆类的临床研究[29]。

大豆异黄酮不仅仅是植物雌激素、雌激素激活剂和拮抗剂，也是一种内分泌的干扰剂。欧洲、日本、以色列的国家或类国家机构已经在评估大豆异黄酮的安全性，欧盟食品安全局也在开展相关的评估。体外或动物试验（人体临床和流行病学研究数据证实是安全的）发现，大豆异黄酮产品能够给雌性激素敏感的乳腺癌病人、女人或高危人群造成风险，大豆婴儿配方食品中的大豆异黄酮有可能影响婴儿的后期发育[30-31]。

大豆和大豆异黄酮的研究历程是一个发现、探索、验证的过程，每一点新的发现，都有可能是新的突破。现在的研究结果已经较为全面、深入，更需要研究者格外细致，尽量克服影响因素，如受试者个体差异、健康状况、新陈代谢属性以及大豆异黄酮产品化学成分差异等，准确评价大豆和大豆异黄酮的作用，仍是一个长期的过程。