有生命的中药究竟如何产生药理作用？

2013-04-07冯前进

山西中医药大学学报 2013年1期

很长时间以来，我一直对“作为有生命的植物或动物中药究竟是如何产生药理作用的？”这样一个问题感到疑惑不解，并持有深深而又足够开放的好奇心！

根据已有的经验和知识，对于这一问题，可以从以下几个不同学科的角度理解并进行引申研究。

经典中医药学

传统中医药学建立了关于中药作用的药性理论，也就是中药的四气、五味和归经，这是一个经典的理论。按照这一理论，凡为中药者，都具有天然的药性，古代中国药物学家的智慧以及他们对现代乃至未来药物科学的一个巨大贡献就是他们采用独特的思维方式和研究方法发现并描述了许许多多植物和动物所具有的药性和功效，建立了系统的中药药性理论。照此，有许多与人共生存的植物和动物具有与人体的生性或病（证）性相应的药性，且这种药性可以被人体所识别（归经），并基于其与人体生性或病性（证）的相应性与相互作用而产生特定的功效。数千年的和业经成千上万人体的临床应用表明，按照这一药性理论使用中药是有效的。然问题是，这一传统的药性理论和临床经验无法与现代药物科学进行对话与交流，因而需要且有必要对其进行深入的二次研究，以便在它们之间建立对话与交流的科学“接口”，并从中挖掘出关于研究和发现药物的新理论、新方法和新技术。

中药化学和中药药理学

中药化学（chinese medicine chemistry）和中药药理学（chinese medicine pharmacology）是按照化学药物研究的思维方式，并在化学药物科学理论和方法的框架内对传统中医药学药性理论及应用进行研究的一个新学科，是对中药药性进行二次研究和验证的一种方法和途径。由此，基于传统中医药学，现代药物学家已经从中药中发现、鉴定并分离提取得到了众多的属于植物次生代谢产物的活性成分，并阐明了众多中药活性成分所具有的药理学作用。这些具有明确药理作用的次生代谢产物类活性成分为现代药物科学大规模地筛选和研发新型药物提供了大量的先导化合物，形成了一个天然的先导化合物库（natural lead compound library，NLCL）。从此出发，现代药物科学已经发展了许多基于这些活性成分研发新药的技术和方法，例如，以提高成药性为目的的化学结构修饰改造（包括改善物化性质、减少或消除化学结构的手性、提高水溶性或脂溶性、增强化学和代谢稳定性、提高活性强度和选择性以及克服资源和季节性生长的限制等）［1］、提取分离分析、制剂（包括DDS制剂）、药代动力学（pharmacokinetics）和药效动力学（pharmacodynamics）、药理学，特别是基于分子和量子生物学以及系统和网络生物学发展的一系列新的药理学（如分子＆量子药理学、定量药理学、网路药理学、组学药理学等）、体外活性评价模型等。基于中药化学和中药药理学的研究，人们构建了中药化学成分数据库，治疗靶点数据库［2-3］在创新中药研究中得到应用。目前，面对在“单成分-单靶点”模式下化学药物研发过程中遇到的诸多挑战，化学药物的研发已经和正在向“多组分（化学群）-多靶点（靶点群）”的方向转变，因之，药物学家在中药化学和中药药理学的研究中大规模地引入了组合化学方法和技术、高通量成分分析和活性评价技术以及多组分反应分析技术［4］。

基于中药化学和中药药理学，不仅能够帮助我们理解并回答“作为有生命的植物或动物的中药为何能养生疗疾？”这样的问题，而且也可以引导我们从传统中药中发现新的药物。实际上，基于传统中医药学，药物学家已经从中药中发现、鉴定、提取分离制得了成千上万种不同结构的活性物质，且有许多新的化学药物都来源于中药中特定的活性化学物质。中药化学和中药药理学虽然能够对中药的作用做出化学和药理学的解释，但却难以与中药发端的中药药性理论及其临床应用方法统一起来。未解之谜仍然弥漫于好奇和探究的努力中！

营养药理学和分子营养学

根据中医药学的“药食同源”理论，中药的药性和食物的食性是相通的，中药药性对机体的药理学作用与食物食性对机体的营养学作用具有相同的作用方式和机制，而将中药和食物配伍应用则可产生更好的养生和疗疾效果。基于中医药学的“药食同源”理论，此前，我们曾阐述了在中药与食物之间可能具有的共同起源、进化历程和进化生物学（evolutionary biology）机制［5］，这为我们认识中药的作用方式和机制提供了分子营养学（molecule nutriology）和营养药理学（nutrition pharmacology）的技术视野和路径。

生命活动在分子水平的分子组学思想、理论和技术的发展深刻地影响了生命科学中的许多领域，关于生命赖以生存的营养的研究从营养学到从分子营养学的进化也是这种影响的一个例证。分子营养学的发展使营养学家认识到食物的营养作用与药物的药理作用在分子水平上的一致性，每一个营养过程和每一个药理作用过程都依赖于特定细胞中表达的由mRNA编码的蛋白质组之间的相互作用，且就像中医药学所观察到的那样，所有的营养物质除了营养也都具有特定和良好的药理学作用［6］。而另一方面，有许多药物可通过影响机体的营养过程产生特定的药理作用或副作用，来自这两方面的研究催生了营养药理学的诞生。在目前的营养药理学研究中，肠外营养（parenteral nutrition）和免疫营养素（immune nutrients），例如谷氨酰胺、n-3脂肪酸和L-精氨酸等的药理学作用研究已经取得肯定的结果，并在临床得到广泛应用［7-9］。

依据中医药学的“药食同源”理论和已有的对中药中固有化学成分及营养成分的研究，从现代分子营养学和营养药理学出发，我们推测并相信，中药的药理学作用并非像化学药那样在体内发生特有的代谢热力学和动力学过程，并针对单靶点或多靶点以“或兴奋”、“或抑制”的方式发生作用，而是能够以不同的形式和机制进入营养代谢网络的不同途径和节点，通过对营养代谢网络运行的修饰或调节发挥药理学作用。很显然，基于“药食同源”理论的中药作用方式及机制研究，为分子营养学和营养药理学的研究提供了新的内容和方向，其中孕育着许多关于分子营养学和营养药理学的理论、技术和营养型药物（trophic drug）的创新，而这将能为人类许多疾病（例如代谢性疾病和肿瘤等）的预防提供有效的营养学解决方案。

中药生物化学

在以往至今的大多数中药化学和中药药理学的研究中，药物学家所关注和应用的活性成分基本上都是植物的次生代谢产物。2008年，我们提出了中药生物化学（chinese medicine biochemistry）的概念和研究方向［10］，毫无疑问，中药生物化学为我们打开了一个筛选发现新型药物的新“窗口”。近年来，有关中药生物化学活性物质的研究已经取得了积极的进展，这其中既包括了早已得到充分和深入研究的中药多糖，也包括晚近得到广泛研究的包含在动植物中药中的甾体化合物［11］、脑苷脂类［12］、多肽、小分子肽和小分子环肽［13-16］、核酸［17］、蛋白质和糖蛋白等［18］。相信随着中药生物化学研究的不断深入以及基因组学、蛋白质组学、糖蛋白质组学和肽组学等分子组学理论和技术在中药研究中的广泛应用［19］，药物学家将可从中药中发现巨多的可作为药物的生物化学活性成分或源于中药生物化学成分的先导化合物（biochemical lead compound）。除此之外，一个可以预期的展望是，通过中药生物化学的研究，还有可能使药物学家和生物学家洞察动植物中药的生命代谢（包括植物中药的次生代谢）与人体生化代谢之间在物质和能量交流上具有的特定的偶联关系（例如植物叶绿体的光合反应与人体细胞线粒体的氧化-磷酸化反应）以及这一偶联关系在中药药理作用中所发挥的独特影响，由此导出了中药化学生态学（chinese medicine chemecology）以及生态药理学（Ecological pharmacology）［20］和系统发生药理学（phylogeny pharmacology）［21］的研究方向。

中药化学生态学、生态药理学和系统发生药理学

在此前关于“药食同源”理论的研究中，我们曾指出化学生态学（chemical ecology）对于”药食同源”理论及其应用研究所具有的意义［5］。化学生态学自上世纪六十年代末和七十年代中诞生以来，其理论和技术已经有了很大的发展，这包括了从不同种动物和植物中发现、鉴定大量的信息化学物质（semiochemical），对不同物种之间的化学通讯（chemical communication）和机制以及据此在生态系统中构筑的信息化学网（infochemical network）开展研究等。已有的研究结果表明，不同种或不同个体生物之间利用信息化学物质进行化学通讯具有普遍性，化学通讯对于维持生物种和个体的多样性以及在生物的多种功能（例如识别和获取食物、繁殖、群落维系、避敌等）中发挥重要作用。基于化学生态学，我们很容易将其拓展至中药化学的研究，从而建立中药化学生态学的研究方向。中药化学生态学为我们理解植物中药中次生代谢产物的药理作用提供了一个全新的视角，也有机会让我们了解决定和调控次生代谢的基因组与人基因组在结构和功能上的相互联系，并对此开展相关的生态药理学［20］、比较基因组学（comparative genomics）和系统发生药理学研究［21-22］，这些新兴学科的研究能够帮助我们揭示中药的生命与人体的生命在生物进化和系统发生历程中建立起来的相互关系，也许正是这种关系才是中药之所以具有特定药理活性的原本动因，从而对“有生命的中药究竟如何产生药理作用？”的问题提供一个新的和更接近于中药药性的解释和答案。

系统和网络生物学

虽然以上各个不同的学科都能够从各自的角度对中药之所以具有特定药理作用的问题给出各自的解释，但系统和网络生物学（system＆network biology）却能为药物学家审视这一问题提供一个非同凡响的“高地”。站在这一“高地”上，用一双新的“目光”和“手”将以上所提到的相关学科统一“装入”一个前所未有的“系统”和“网络”之中，就能够产生许多新的思想、理论和方法，例如从中药化学到系统和网络中药化学（system＆network chinese medicine chemistry）、从中药药理学到系统和网络中药药理学（system＆network chinese medicine pharmacology）、从中药化学生态学到中药的系统和网络化学生态学（system＆network chemical ecology）等等，而正是在这些“系统”和“网络”里，才能使药物学家真正发现基于现代药物科学研究所得到的知识与传统中医药学关于中药药性的知识之间原本就具有的一致性，从而把两者最后地统一起来。

［1］胡立宏，徐吉庆.基于经典天然药物的药物发现研究［J］.药学学报，2009，44（1）：11-18.

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［3］陈修平，陆金健，郭佳杰，等.基于天然产物的药物研发对创新中药研究的启示-TTD 收录天然药物分析［J］.药学学报，2012，47（11）：1 423-1 427.

［4］冯前进，刘润兰.方剂：新型多组分反应（MCR）研究及其药物发现的新途径［J］.山西中医学院学报，2010，11（5）：53.

［5］冯前进，刘润兰.药食同源：疾病的进化生态学起源与食物、中药和人（动物）之间的进化生态学作用及机制［J］.山西中医学院学报，2012，13（1）：封二.

［6］Janos Zempleni，Hannelore Daniel.分子营养学［M］.罗绪刚，吕林，李爱科，译.北京：科学出版社，2008.

［7］John Alexander.营养药理学——肠屏障功能及营养药理学实践［J］.中国临床营养杂志，2004，12（1）：1-3.

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［10］冯前进，刘润兰.中药生物化学：一个发现和发明新药物的新途径［J］.山西中医学院学报，2008，9（5）：62.

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