从罗格列酮案例看FDA药品风险管理的实施与应用

赵东升，王 强，杨 凌

药品是效益与风险并存的特殊商品，药品安全的理想结果即效益最大化，风险最小化。而要达到上述结果就要对药品采取完善的风险管理措施，保障药品安全，降低药品风险。美国食品药品监督管理局(FDA)采取多种风险管理措施降低药品风险，其中最主要的就是实施药品的风险评估和降低计划(Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS)。本文以罗格列酮为例，分析FDA药品风险管理实施和应用，就美国FDA如何对药品实施风险管理及风险减低措施进行探讨，为我国药品的风险管理行动提供借鉴和参考。

1 罗格列酮可能导致潜在的心脏疾病

罗格列酮(Rosiglitazone)是噻唑烷二酮类降糖药物，可结合饮食、运动用于治疗2型糖尿病［1］。本品于1999年被FDA批准上市，目前市场上销售的单一成分罗格列酮商品名为文迪雅(Avandia)。此外，罗格列酮可与其他降糖药物联用，如:罗格列酮与二甲双胍联用商品名为Avandamet，罗格列酮与格列美脲联用商品名为Avandaryl。罗格列酮主要通过增加胰岛素的敏感性而发挥作用。通过过氧化体增殖因子激活位于肝、骨骼肌、脂肪组织等胰岛素靶器官的γ受体，达到降低胰岛素耐药性的目的。不良反应包括:贫血、低血糖反应、肝功能异常、血脂增高等，有心衰病史或有心衰危险因素的患者以及有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者禁用。

近年研究发现，随着罗格列酮的广泛应用，水肿发生率有所增加。水肿发生的机制可能是肾排钠减少、水钠潴留增加而导致细胞外液容量增加。2型糖尿病患者是心血管疾病(如冠心病、充血性心力衰竭)的高危人群，有些接受治疗的患者可能有潜在的心功能不全，并且水肿可能是充血性心力衰竭(CHF)的前兆或体征，因此，心脏安全性问题引起了医生的关注［2］。

本品上市后，FDA监测到了与心脏相关的不良反应，如液体潴留、水肿、充血性心力衰竭，因此，2001年，FDA在其说明书中补充了此项风险。2001至2006年，FDA持续对该类风险信息进行更新，并通过对该药的标签进行多次修改等措施，确保医师可以根据该药品的风险和效益信息，为患者选择个性化的方案。

2 FDA对罗格列酮的风险管理

2.1 2007年召开咨询委员会会议 2006年，GSK向FDA递交了一份对42个RCT进行的Meta分析。结果显示，患者长期服用(大部分试验周期为6个月)罗格列酮，其出现心脏病和其他心源性不良反应的概率提高了30% ～40%［1］。

FDA于2007年7月召开了内分泌和代谢药物及药物安全和风险管理咨询委员会会议，认为这42项研究均有不同的初级有效性终末点，并不是所有的试验设计的目的都是调查罗格列酮的心血管安全性。最终分析结果显示，罗格列酮使心血管事件的风险提高30%以上［3］。但是其他2项长期临床试验数据并不支持该结论。最终FDA认为，尚无充足的证据证实罗格列酮导致心脏病或死亡的风险高于其他降糖药物，罗格列酮可继续上市，但需要继续对其他数据进行审查，并将上述安全信息列入该类药物黑框警告。同时，在修改黑框警告的基础上，FDA要求GSK制订相应的用药指南，并继续对其心血管风险进行深入研究。

2.2 2009年完成对罗格列酮心血管风险评价及糖尿病管理研究(RECORD)结果的审查 RECORD是一项大型、随机临床试验，主要目的是比较罗格列酮联合二甲双胍或酰胺脲类降糖药物(实验组)与二甲双胍或酰胺脲类降糖药物(对照组)的心血管风险，是2007年以后FDA获得的关于罗格列酮心血管安全性的唯一的、新的数据［3］。结果显示，两组在心血管安全方面(包括心血管导致的死亡或住院、心脏病发作或中风等)差异无统计学意义，实验组致心力衰竭的风险高于对照组，但该风险是罗格列酮已知的风险，已存在于罗格列酮标签的警告信息之中［4］。FDA认为该研究存在较多局限性，因此，并不能肯定罗格列酮在心血管风险方面比二甲双胍和酰胺类降糖药物更安全［5］，并且该研究并没有将罗格列酮与吡格列酮进行对比分析，缺乏同类药物的对照研究数据。

2.3 2010年7月再次召开咨询委员会 为了弥补已有研究数据的不足，2010年6月，FDA要求GSK提交关于罗格列酮和吡格列酮心血管风险的临床研究结果。FDA对符合上述条件的10项临床研究结果进行Meta分析，结果显示，虽然两药在试验设计和患者特征方面存在差异，不能直接对其进行安全性比较，但二者在导致死亡、中风、心肌缺血方面差异无统计学意义。其中，罗格列酮的心血管风险高于对照药物［5］。

2.4 修改REMS，制订药品风险减低计划 REMS是FDA管理上市药品风险的重要工具。根据2010年7月咨询委员会结果，FDA于2010年9月正式要求药品生产企业修改罗格列酮已有的REMS，制订处方和使用限制计划，即医师、患者在处方/使用该类药品时都需要进行登记［6］。

此外，同时FDA发布了医师和患者应该采取的风险干预措施。针对患者:①尽快与医师联系决定自己是否适合继续使用罗格列酮，如何呈加入罗格列酮处方使用计划;②2011年11月18日后，在罗格列酮处方和使用计划中登记的患者，将由指定药店通过邮寄的方式为其提供药物;③认真阅读用药指南，了解药物的风险信息;④向医师咨询罗格列酮的风险效益等信息;⑤通过FDA Medwatch网站上报与罗格列酮有关的不良反应。针对医师:①比较罗格列酮与其他治疗策略的风险效益，决定患者是否适合使用罗格列酮;②医师开具罗格列酮时，必须在处方计划中登记;③为处方罗格列酮的患者提供用药指南，并进行详细的解释和沟通;④对开具罗格列酮的患者进行登记，并填写患者登记表，以便将患者加入罗格列酮处方计划;⑤如果住院患者需要继续使用罗格列酮，亦必须在罗格列酮使用计划中登记，而医师不用登记;⑥通过FDA Medwatch网站上报与罗格列酮有关的不良事件等。

3 FDA风险管理的实施及应用分析

3.1 重视风险沟通在药品风险管理中的应用从FDA对罗格列酮整个处理过程中可以看出，风险沟通贯穿于整个药品风险管理的过程之中，起着极其重要的作用。首先，在2001年到2006年发现风险信号之初，FDA就向医疗卫生人员发放了“致医药卫生人员的一封信”，及时向医师传递相关安全信息，以确保医师能够全面地了解该药品的风险和效益信息，并对该药品的标签进行了多次修改。其次，在2007年咨询委员会会议上，要求药品生产企业制订相应的用药指南，及时向患者传递相关安全信息，以确保患者安全用药。此外，FDA在对相关研究数据进行审查的过程中，一直随时与公众沟通发现的安全信息，使政府、企业、公众三方所获得的安全信息达到平衡，确保社会各界不至于对罗格列酮存在的安全风险产生误解，达到风险信息的及时有效沟通。

3.2 采取有效的风险减低措施，有效降低药品风险 首先，多次修改药品标签，其次是增加黑框警告，最后要求企业修改REMS，并制订罗格列酮处方和使用限制计划。要求医师在处方罗格列酮时及患者在使用罗格列酮时必须进行登记，且要求参与该计划的指定药店通过邮寄的方式为患者提供药物，有效地限制了罗格列酮的使用，进而减低了该类药品的风险。此外，FDA还针对医师和患者分别提出了系列风险干预措施，例如医师必须为患者提供用药指南，并为患者进行登记，患者要及时与医师沟通罗格列酮的风险和效益信息等，使其风险达到最小化。

3.3 基于实证是FDA决策的基础 从FDA对罗格列酮整个处理过程中可以看出，FDA做出的每一个决定都是基于实证的。例如在2007年的咨询委员会会议上，FDA对42项临床研究结果进行Meta分析显示，罗格列酮导致心血管事件的风险会提高30%以上，但是其他2项研究数据并没有对该风险得以证实，并且FDA其他相关的数据分析工作还未完成，因此，只是要求企业制订相应的给药指南，并继续开展相关研究。2009年，FDA对RECORD的研究结果进行了分析，认为该研究存在很多局限性，并且缺乏与同类药物吡格列酮的对照研究数据，随即要求企业提供相应的研究数据并进行Meta分析，最后在2010年7月的咨询委员会会议上，基于上述研究的结果，FDA最终决定要求企业修改REMS，并制订罗格列酮处方和使用限制计划，以有效减低该药品的风险。

目前，我国药品风险正处于高发期，因而对风险药品的处理更关系到我国药品安全监管工作的顺利开展。我国应借鉴FDA完善的风险管理经验，为风险药品制订合理的风险减低措施，同时重视风险沟通及基于实证理念在风险管理中的应用，为我国药品的合理安全使用打下良好的基础。

［1］ FDA.FDA Issues Safety Alert on Avandia［EB/OL］.［2009-04-30］.http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/ucm134225.htm.

［2］ 韦宁，廖艺，盘红梅.罗格列酮对心血管疾病及其危险因素的影响［J］.中国医院药学杂志，2009，29(14):1215-1217.

［3］ FDA.Information for Healthcare Professionals Rosiglitazone maleate［EB/OL］.［2010-09-29］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm143460.htm.

［4］ FDA.FDA Drug Safety Communication:Ongoing review of Avandia(rosiglitazone)and cardiovascular safety［EB/OL］.［2010-04-01］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket-DrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm201418.htm.

［5］ FDA.FDA Briefing Document dvisory Committee Meeting for NDA 21071 Avandia(rosiglitazone maleate)tablet July 13 and 14，2010［EB/OL］.［2010-09-07］http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm218491.htm.

［6］ FDA.FDA Drug Safety Communication:Updated Risk Evaluation and Mitigation Strategy(REMS)to Restrict Access to Rosiglitazone-containing Medicines including Avandia，Avandamet，and Avandaryl［EB/OL］.［2011-05-23］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm255005.htm.