表没食子儿茶素没食子酸酯的抗癌机制的研究进展

温旭烨，李记英，蒋洁琳，罗理勇，2，3，曾 亮，2，3，*

(1.西南大学食品科学学院，重庆400715;2.重庆市农产品加工技术重点实验室，重庆400715;3.西南大学茶叶研究所，重庆400715)

茶叶作为除水以外的第一大饮料，不仅具有天然健康的特点，更具有保健和营养的功效。茶叶除含有蛋白质、糖类、脂类等营养成分外，还含有丰富的生物活性物质，包括茶多酚、生物碱、茶多糖、茶氨酸、茶皂素、维生素、微量元素和矿物质元素等。茶多酚作为茶叶中的主要生物活性物质之一，约占干物质总量的18%～36%，其中儿茶素又是茶叶中多酚类物质的主体成分，占茶多酚含量的70%～80%［1］。儿茶素有表儿茶素(epicatechin，EC)、表没食子儿茶素(epigallocatechin，EGC)、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin-3-gallate，ECG)和表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)四种类型。其中EGCG因具较强的抗氧化活性而备受研究者关注，多项体内外实验证明EGCG有显著的清除体内自由基、抗氧化、防紫外线、抗肥胖、预防心血管疾病、抗炎症、抗肿瘤、预防及治疗癌症的功效［2-6］。近年来，由于科学技术的飞速发展，EGCG的抗癌分子机制也越来越多的被揭示。本文就EGCG抗癌活性、抗癌机理和发展利用展望做简要综述。

1 EGCG的抗癌活性

癌症是各种恶性肿瘤的统称，是肿瘤细胞生长增殖丧失自发凋亡能力的最终结果。许多实验表明绿茶抗癌最主要的活性成分是EGCG。有研究人员［7］选取60名前列腺癌前期病变的患者平均分为两组，其中实验组进行每人每天口服600mg绿茶多酚胶囊(根据HPLC法分析，EGCG含量为51.88%)，一年后发展成前列腺癌(CAP)的比例为3%，而对照组每天服用安慰剂的患者发展成癌症的比例为前者的十倍。国内外许多研究已经证实茶多酚，尤其是EGCG在体内外均具有凋亡各种癌细胞的潜力，对癌细胞生长和增殖都有抑制作用。EGCG在体内可广泛分布并作用于身体的多个组织及器官，且没有毒副作用，因此EGCG作为一种安全有效的日常保健食品和抗肿瘤药物而备受关注。Zhang等［8］对乳腺癌患者进行放射治疗的同时让他们每天口服三次含400mg EGCG的胶囊，然后进行血液样品收集分析。结果表明放疗配合口服EGCG 2～8个星期后与单纯的放疗相比，血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、金属蛋白酶-9和金属蛋白酶-2(MMP9/MMP2)水平都显著降低。添加EGCG同时配合放射治疗对体外培养的乳腺癌细胞MDA-MB-231抑制增殖效果要显著高于单纯采用放射治疗的细胞增殖。实验还发现，EGCG是通过抑制MMP9/MMP2活化，Bcl-2/Bax、c-Met受体和 NF-κB 的表达以及Akt磷酸化，并阻滞细胞周期在G0/G1期，从而达到抗癌、抑制癌症增殖的效果，都表明EGCG有抗癌活性。

2 EGCG的抗癌机理

2.1 EGCG的抗氧化活性

自由基是一类人体内非常活跃的基团，当自由基的产生和清除失去平衡，活性氧(reactive oxygen species，ROS)将长期存在。ROS会影响细胞蛋白质和酶的活性，对细胞造成危害，并导致DNA发生氧化损伤和各种疾病，是引发细胞癌变的一个重要因素［9］。EGCG含有活跃的羟基氢可以提供活跃的氢清除各种ROS，比如羟基自由基、脂类自由基、超氧阴离子等反应生成稳定的自由基，保护DNA损伤，防止癌变［10］。EGCG还能通过螯合铜、铁金属离子形成非活性化合物，防止金属离子发生氧化作用避免自由基的产生。此外，EGCG还能通过抑制氧化还原活性转录因子(如NF-κB等)、抑制“促氧化”酶的活性和上调抗氧化剂酶类(如GPx、SOD等)达到抗氧化的目的［11］。

Frei等［12］研究发现，EGCG 能够有效地清除ROS、NO等物质，并通过与ROS发生反应生成较稳定的酚氧ROS，从而达到抗氧化目的。李敏等［13］研究报道，长波紫外线(UVA)明显抑制人角质形成细胞HaCaT的生长增殖，引发细胞凋亡，使皮肤老化甚至引发疾病。EGCG可以抑制UVA照射对细胞的影响。经UVA照射后的细胞超氧化物歧化酶(SOD)和GSH-Px活性显著下降、丙二醛(MDA)相应上升，线粒体膜通透性增强，去极化明显，细胞凋亡率显著上升;EGCG干预后的细胞经UVA照射后与单纯UVA照射组相比细胞活性增加，SOD活性上升3.1倍、GSH-Px活性上升6.2倍，MDA含量下降，细胞凋亡率显著下降。实验证明 EGCG可以抑制ROS和MDA产生，有抗氧化的生物活性。

2.2 EGCG调控癌症中关键酶的活性

肿瘤的生长受到多种酶类的控制，酶类的异常表达将引发肿瘤甚至恶化为癌症。这些主要的酶类是蛋白激酶、端粒酶(telomerase)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等［14-15］。蛋白激酶、基质金属蛋白酶等在细胞传导通路和控制细胞周期方面起着重要作用，在EGCG诱使癌细胞周期阻滞和诱导癌细胞凋亡部分做具体介绍。

2.2.1 端粒酶 近年来的研究表明，在较多永生化细胞株及大多数肿瘤组织中检测到活化状态的端粒酶，而在绝大多数正常组织中端粒酶为阴性。由此认为端粒酶的激活与细胞生长、增殖、恶化、永生密切相关［16］。端粒酶由端粒酶RNA(human telomerase RNA，hTR)、端粒酶相关蛋白(hTP1)、端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)等组成。其中hTERT是端粒酶的催化亚基，在肿瘤细胞中hTERT mRNA的表达水平与端粒酶活性正相关，对细胞凋亡也发挥着重要的作用。有研究发现在90%的乳腺癌细胞中端粒酶的含量偏高。Mittal等［17］用EGCG干预乳腺癌MCF-7细胞48h后发现可以明显促使MCF-7细胞凋亡。另外研究人员分别用40、60、80μg/mL EGCG 干预 MCF-7细胞48h后还检测到端粒酶活性下降，hTERT mRNA表达下降，hTERT在蛋白水平的表达被显著性抑制(60μg/mL EGCG处理组细胞 hTERT蛋白表达减少约60%)，且具有剂量依赖性。EGCG通过抑制端粒酶的活性促使乳腺癌MCF-7细胞凋亡。张东鹏等［18］研究发现经不同浓度的EGCG作用48h后的前列腺癌PC-3细胞增殖活性显著降低(p＜0.01)，且随着浓度的增加，抑制效果更明显。实时荧光定量PCR也检测到hTERT mRNA活性的表达也受到不同程度的抑制(p＜0.05)，与前列腺癌端粒酶被抑制的趋势相似。

2.2.2 脂肪酸合成酶 脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)是人体内自身合成内源性脂肪酸的重要生物合成酶，受多种激素调节，在对激素敏感的组织有表达活性，比如前列腺、乳腺、肝脏等。FAS又因与脂肪合成有关，所以在脂肪细胞、皮脂腺等也有较高表达。有研究人员发现FAS的表达水平与乳腺癌和前列腺癌的发展阶段有关，在晚期患者肿瘤组织中FAS的活性非常高。癌细胞的快速增殖需要脂质，故需要脂肪酸快速合成，所以FAS在癌细胞中有高的表达水平。Yeh等［19］对乳腺癌细胞MCF-7进行血清饥饿24h后，加入表皮生长因子(EGF)，结果发现FAS蛋白表达的水平有两倍的增长量;而先加入EGCG再加入EGF，则可以明显抑制FAS蛋白和mRNA的表达，并呈现量效关系。另外有研究证明［20］，EGCG可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine mono-phosphate activated protein kinase，AMPK)、下调 FAS的表达，达到抑制肝癌细胞的效果。

2.3 EGCG抑制肿瘤血管形成

流行病学研究表明多饮红酒和绿茶可以预防心血管疾病和癌症，主要是因为它们含有多酚类物质。肿瘤恶化增殖必然会有新血管的形成，体内的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以诱导和促进肿瘤血管生成，诸多研究表明EGCG具有抗肿瘤血管生成的活性。目前已知ErK-1/2的激活可通过信号连锁反应介导VEGF mRNA的过度表达，而二价金属离子能辅助ErK-1和ErK-2受体酶的激活。EGCG可以通过鳌合二价金属阳离子，阻滞ErK-1和ErK-2的激活，抑制VEGF的表达进而抑制血管的生成，防止恶性肿瘤细胞的转移［21］。

Zhu Baohe等［22］研究发现胃癌AGS细胞本身有一定的VEGF蛋白表达，白细胞介素-6(IL-6)可以促进胃癌细胞VEGF表达。对照组将重组IL-6添加到胃癌AGS细胞后检测到VEGF蛋白表达增加了2.4倍，VEGF mRNA表达增加3.1倍(p＜0.01);实验组胃癌细胞添加EGCG和IL-6后，EGCG能明显抑制转录活化因子(Stat3)活性，使 VEGF蛋白表达和VEGF mRNA表达受到影响，呈现出剂量依赖性下降。实验还发现EGCG可以显著抑制VEGF诱导的内皮细胞的增殖和转移。Xu Hui等［23］将子宫内膜异位妇女的子宫内膜移入免疫功能低下的小鼠体内，然后进行EGCG处理，结果发现EGCG可以显著抑制异位内膜植入微血管;EGCG选择性抑制血管内皮生长因子C(VEGFC)和酪氨酸激酶受体血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的表达;EGCG还通过下调VEGFC的表达，减少VEGFR2和内皮细胞ERK的活化，进而抑制子宫内膜异位症细胞血管的生成。

2.4 EGCG诱导癌细胞凋亡

生物体内细胞死亡途径在特定内源、外源信号诱导下被激活，并在有关基因的调控下发生程序性死亡的过程称为细胞凋亡。流行病学实验表明，EGCG可以诱导多种癌细胞凋亡，并且与抑制癌细胞增殖之间存在量效关系，在不同的细胞系中，对细胞周期和诱导癌细胞凋亡的途径也不同。

2.4.1 信号传导通路 国内外对EGCG的研究证实它可以调节细胞内不同信号传导通路，如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、p53信号通路、PI3K-AKT通路、对半胱氨酸蛋白酶(caspases)、核因子κB(NF-κB)信号通路、Nrf2-ARE信号通路等，通过调节基因或者蛋白质磷酸化来影响细胞功能，有利于抑制癌症细胞的增殖并诱导癌症细胞凋亡［24］。

何晓松等［25］将低分化鼻咽癌CNE2细胞接种在雄性裸鼠皮下，进行EGCG、放疗和联合处理发现EGCG联合放疗组NF-κB表达水平比放疗组显著下降，EGCG能增强CNE2细胞裸鼠的移植瘤对放疗的敏感性。方志雄等［26］研究报道，用EGCG处理肝癌HepG2细胞，细胞生长速度减慢，细胞集落体积变小、数目变少，其 IC50为50mg/L;且细胞中 NF-κB P65蛋白的表达下降。EGCG通过下调核因子NF-κB P65蛋白的表达，从而显著抑制肝癌HepG2细胞的生长和增殖，并对细胞集落有显著抑制作用。

2.4.2 线粒体途径 线粒体途径在细胞凋亡中也发挥着不容小觑的作用。线粒体膜通透性改变导致线粒体内释放出细胞色素C(Cyt-c)、Smac/DIABLO和caspase等线粒体凋亡因子在内的各种蛋白，进而启动细胞凋亡程序。

Chen Chi等［27］研究发现 EGCG干预结肠癌HT-29细胞后，线粒体膜的通透性发生改变，释放出Cyt-c，活化凋亡因子caspase-9和caspase-3，引起癌细胞凋亡。刘晓萍等［28］研究报道，用EGCG处理人胃癌BGC 823细胞48h后，明显抑制细胞生长、促进细胞凋亡，且呈现量效关系。并检测到细胞中线粒体跨膜电位(Δψm)降低，Cyt-c的释放增加，caspase-9蛋白表达也增加。Li Wenjuan等［29］用EGCG体外处理肝癌SMMC 7721细胞株，发现Δψm衰减，Bcl-2家族蛋白发生改变，Cyt-c从线粒体被释放到细胞质，caspase-3和caspase-9蛋白活化，细胞内活性氧增加，诱导HT-29细胞凋亡。Qin Shen等［30］用肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体和EGCG和联合对恶性黑色素瘤A 375细胞进行实验，发现EGCG通过Caspase-3介导的路径诱导A 375细胞凋亡。EGCG抑制癌细胞的途径不尽相同，因为不同细胞类型中，细胞的活化因子可能存在不同。

2.5 EGCG诱使癌细胞周期阻滞

细胞周期是连续分裂的细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程，包含G1期、S期、G2期和M期。细胞的分裂增殖、生长和死亡都存在细胞调控机制，其中任何一个环节的紊乱都可能导致细胞周期失控，那么细胞无限增殖将导致肿瘤的发生，而肿瘤的恶化就是癌症。因此控制肿瘤细胞周期，即可抑制其癌症细胞的生长和增殖，从而达到防癌、治癌的效果。

李鹤成等［31］研究发现，EGCG可明显抑制乳腺癌细胞 MDA-MB-435的增殖活性。用 40μg/mL EGCG处理肿瘤细胞株细胞24h后可检测细胞周期抑制因子p21WAF1/CIP1在mRNA和蛋白水平表达提高。p21可以通过结合的方式抑制于细胞周期蛋白-细胞周期素依赖性激酶复合物(CyclineD-CDK4/CDK6)的活性，使得MDA-M-B435细胞主要停滞在G0/G1期。张春霞等［32］对结肠癌细胞的实验表明，EGCG可以将SW480细胞和LoVo细胞的细胞周期阻滞在G0/G1期，阻碍其向S期转换;将HCT-8细胞阻滞在G2/M期，阻碍其向M期转;将HT29细胞阻滞在S期，阻碍其向G2期转换，从而抑制结肠癌细胞株的增殖。

2.6 EGCG的抗炎活性

19世纪60年代Rudolf Virchow就在肿瘤细胞中发现存在白细胞，白细胞可以吞噬异物产生抗体与抗炎症有着密切的关系，所以将炎症和癌症联系在一起［33］。炎症的持续发生也对癌症的引发、恶性转化、侵袭等方面起到一定的作用，其中环氧合酶-2(COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)是炎症发生过程中两个重要的酶，在慢性炎症发生过程中两个酶被激活，并且在癌症组织中发现两个酶有较高程度的表达［34］。还有研究表明［35-36］，EGCG 可以抑制NF-κB的活化，降低COX-2和iNOS的表达，有良好的抗炎症效果。又有实验表明EGCG可能通过下调COX-2和Bcl-2的表达，激活caspase-9和caspase-3，进而诱导癌细胞凋亡［37］。对于EGCG抗炎症和抗癌关联性的机制还需要开展进一步的研究工作，才能更好的揭示炎症与癌症之间的关系。

3 展望

茶叶在公元前2000多年就被记录有药理功效，到上个世纪八十年代更是出现了茶与健康的研究热潮。随着科技的发展和人类生活节奏的提高，各种慢性疾病和癌症的发生频率也大大提高，人们对健康的渴望与日俱增。日本的Fujiki早在上个世纪末就提出EGCG具有抑制人体癌细胞活性的功能。EGCG可以控致癌过程中关键酶的活性、抑制转录因子、阻断信息传递进而阻滞癌细胞周期、诱导癌细胞凋亡。EGCG的保健、药理作用和天然高效无毒的特点适合开发为保健食品或者药品。

EGCG在细胞实验的效果很好，在动物实验中也表现出抑制癌症的功效，有研究对基因突变的肠癌小鼠模型进行EGCG溶液治疗后，其肠肿瘤发生率显著降低，EGCG质量浓度从0.02%逐渐增加至0.32%时，其抑制肿瘤的作用也随之增强，呈现明显量效作用［38］。但是在临床医学实验中，EGCG的稳定性差、肠胃通透性低导致它的生物利用率比较低。曾有报道EGCG通过阻塞干扰尿激酶识别基物达到抗癌的效果［39］。但是随后有人提出异议，研究发现尿激酶的起到有效抑制作用的浓度是2～10mmol/L，而饮茶后的人体组织中EGCG的浓度要远远低于这个浓度［40］，达不到起作用的浓度。体内实验发现血液和组织中EGCG的浓度比体外实验低10～100倍。人饮茶后在血液中的浓度一般低于0.5μmol/L，而在进行细胞培养实验使用的浓度通常在20～100μmol/L。这种浓度的差异可能就是引起EGCG不能在体内发挥功效的重要原因之一。针对EGCG存在的上述缺陷，结合当前的新型制备和研究技术，对EGCG深度开发利用提出以下几点展望。

3.1 纳米封装

纳米材料的兴起为研究者们充分利用EGCG的抗癌活性提供了新的研究领域。EGCG经纳米封装后，不仅可以提高其生物活性，还能延缓到达病灶的时间。在针对癌症的治疗中，靶向性增强，半衰期延长，有更好的效果。Siddiqui等［41］研究表明纳米封装后的EGCG比游离EGCG的生物活性有超过10倍的剂量优势。Italia［42］将EGCG封入PLGA中进行双乳液法改性，采用DMAB作为稳定剂。对环胞菌素诱导的慢性肾毒性大鼠模型进行实验，结果发现可以明显提高EGCG的利用度。纳米化使得EGCG有较好的缓释效果，使其达到病灶对机体发挥作用。

3.2 结构修饰

本世纪初研究者为提高儿茶素的生物活性已经开始了结构修饰研究工作，如甲基化、糖苷化、碳烃化、非羟基修饰等。Lambert等［43］对EGCG进行修饰后得到全乙酰化EGCG衍生物(AcEGCG)在血液和组织中的利用率提高了2.8～30倍，对人食管癌细胞和人结肠癌细胞有显著的抑制作用。AcEGCG抑制脂多糖诱导的RAW264.7小鼠巨噬细胞一氧化氮的产生和花生四烯酸的释放的效果比EGCG分别高4.4、2.0倍。并且对CFC-1小鼠进行灌胃实验后发现，同等剂量下AcEGCG的生物利用率高于EGCG。Osanai等［44］将EGCG进行苄基化后经过水解、酯化、乙酰化后得到一种衍生物，可以诱导B淋巴瘤细胞凋亡。结构修饰后的EGCG生物利用率提高，可以在食品、化工、医学等领域发挥功效。

3.3 与抗癌药物联用

目前一些抗癌药物除了有抑制癌症的作用外，还具有攻击健康细胞的副作用。研究表明，抗癌药物联用使用EGCG可以降低细胞毒性。Huang Weixue等［45］对柔红霉素(DNR)与 EGCG联用做了研究，发现羰基还原酶(carbonyl reductse 1，CBR1)通过还原DNR使其抗肿瘤效果显著减弱，还会导致心脏毒性;EGCG可以和CBR1直接结合，抑制CBR1对柔红霉素的代谢作用，间接增强了柔红霉素的抗肿瘤效果。另外在我国还有很多天然食物提取物质具有抗癌的功效，比如大蒜提取物、姜黄素、白藜芦醇、西兰花提取物、苦瓜提取物等［46-49］。现代流行病学研究表明，上述物质在不同程度上均可抑制癌细胞生长增殖。可考虑将EGCG与这类食物提取物进行联合配伍使用，研究其对癌症细胞的影响，筛选出高抗癌活性，且低或无毒副作用的纯天然食品组合。

我们相信在未来的防癌抗癌市场中，含EGCG的纳米、改性和联合其他物质使用的抗癌制剂保健食品和药品必将占领一席之地。

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