老年抑郁与帕金森病

朱芳芳 耿德勤

抑郁症是老年期最常见的精神障碍之一，老年抑郁症广义指存在于老年期(≥60 岁)这一特定人群的抑郁症，狭义的老年抑郁症是指首发于老年期(≥60 岁)的原发性抑郁症，老年抑郁是老年人群中极为常见的负性情绪，是影响老年人群心理健康水平的重要因素之一，其往往与躯体和社会问题并存。一项大规模国际研究显示，在合并≥2种慢性躯体疾病的患者中抑郁症的患病率为23%，而躯体健康对照组仅有3.2%［1］。2010 年曾有调查显示，躯体疾病与抑郁症共病的发生率，糖尿病为11%，癌症为15%，心肌梗死为20%［2］，帕金森病(PD)为40% ～60%［3］。由此可见PD 是老年抑郁患者最常见的共存疾病，其对老年患者生活质量的影响不能忽视。

1 老年抑郁特征

1.1 危险因素及病因 据文献报道老年抑郁患病率高达老年人口10% ～20%［4］。其发病的主要危险因素包括:女性、独居、社会经济水平低下、社会支持少、新近发生不良生活事件、认知功能下降、日常活动能力受损、慢性躯体疾病［5］等。其中，慢性躯体疾病是老年抑郁的重要影响因素，如PD。老年抑郁症的病因仍在探索当中，其发生及持续可以理解为是由各种易患因素的交互作用而发生的，包括遗传因素、人格因素、认知因素、年龄相关的神经生物学改变以及老年频发的各种应激性生活事件等［6］。

1.2 临床表现 老年抑郁最常见的症状主要有:情绪低落、思维迟缓、思维内容障碍及意志活动减少，躯体不适和睡眠障碍等表现，有时出现妄想与自杀。老年抑郁症的临床症状特点与中青年的相比有很大的差异，症状呈多样化且趋于不典型，异常情绪表现为焦虑、激越及抑郁的混合状态。抑郁症对老年人身心健康危害严重。研究表明，抑郁会导致老年人躯体功能下降，对于患有慢性躯体疾病的(如PD)老人来说，老年抑郁还使其卧床时间延长、疾病的致残性增高。

2 帕金森病抑郁(Parkinson's disease depression，PDD)

PD 是中老年常见的慢性进行性神经系统变性疾病，以运动障碍为主要症状，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势反射异常。抑郁是PD 最常见的非运动症状。抑郁可加重患者的认知功能损害和运动障碍，是影响PD 患者治疗的重要因素［7］。

2.1 发病率 目前对于PDD 发病率的研究较多，国外报道在4% ～75%［8］，平均的发病率约40%［9］。1 项关于PDD 患病率的meta 分析显示，在36 个入选的研究中，约17%的PD 患者有重度抑郁，22%为轻度抑郁，13% 有恶劣心境障碍［10］。尽管报道不一，但PDD 对患者生活质量的影响往往比运动障碍更严重［11］。

2.2 PDD 临床表现 与非帕金森病抑郁相比，PDD 有其自身特点［12］，PDD 患者主诉的忧伤感、快感缺失、自责自罪感等典型的内源性抑郁症状较轻，精力下降较轻，但焦虑、认知损害、激惹、注意力集中困难、无自杀行为的自杀意念症状较重。PDD 还可伴发较高比例的焦虑症状和惊恐发作。PDD 的发生时间常呈双峰，最高峰常发生于PD 的早期或进展期。另外，PDD的发生与运动症状的波动相关，有些患者在“关”期能达到重度抑郁的诊断标准，而在“开”期甚至没有抑郁症状［13］。

3 PDD 发病机制

PD 伴发抑郁的发病机制尚不清楚，大部分学者认为是与内源性生物学改变有关，但也有外缘性心理因素存在。

3.1 神经生物学改变 内源性抑郁假说认为，PDD 的发生与以下大脑区域、神经网络和神经递质有关:(1)纹状体－额叶及边缘系统神经通路;(2)皮质下核团;(3)5－羟色胺(5－HT)能、NE 能、DA 能等神经递质。一些学者认为PD 影响了纹状体－额叶及边缘系统的多巴胺通路，使纹状体－额叶及边缘系统的功能受到影响而下降，最终产生抑郁。近期研究发现PD 患者情绪、情感障碍的产生是脑干单胺和吲哚胺传入纤维及皮下核团神经变性的结果，其中一些核团神经元变性可能与抑郁发生有关，如腹侧背盖区、下丘脑、中缝背核［14］。有报道在抑郁症患者血浆及脑脊液中5－HT 的主要代谢产物5－羟基吲哚乙酸浓度(5－HIAA)减少，5－HT 拮抗剂对PDD 患者的治疗有效，也提示PDD患者与5－HT 的代谢有关［15］。另有研究发现，PDD 发病与5－HT 转运体蛋白 (serotonin transporter，SERT)的功能失调有关［16］。NE明显减少还可以影响注意力、记忆力和认知功能，PD 患者由于蓝斑和中缝核中色素神经元明显丧失，5－HT 和NE 的分泌均显著减少，易导致患者出现抑郁症状。早有报道PDD 与边缘系统多巴胺和去甲肾上腺素的减少及功能障碍有关。PD 的病理生理过程都存在内源性大麻素系统的紊乱，后者在情感和行为控制中有一定作用，可能是直接改变，或者通过其他神经递质的相互作用而发生改变［17］。另外，炎性因子在原发性抑郁症的发病中起一定的作用，并且与PD 的发生有关，如神经生长因子、细胞因子［18］。这些都支持PDD 具有神经生物学改变的病理基础。

3.2 神经影像学改变

3.2.1 MRI 及功能MRI:PDD 患者多有大脑皮层或皮层下核团神经元的变性、丢失。定量MRI 测量显示，PD 患者与健康对照者的灰质密度没有差别，但PDD 者的双侧眶额回、右侧颞区、边缘系统的灰质密度减少。扣带回前部灰质密度下降也见于PDD 者［19］。有研究应用功能核磁共振对2 组严重程度相当的PD 患者(1 组为PD 伴重型抑郁，另1 组为PD 不伴发抑郁)进行比较研究，显示PD 伴发重型抑郁者较不伴发抑郁者左侧丘脑背中部和额前皮质中部皮层活动减少［20］。以上研究显示，PDD 者大脑神经元的变性和丢失主要集中在额叶、边缘系统等部位。

3.2.2 单光子发射计算机断层成像(SPECT):有研究者用SPECT 技术研究伴或不伴PD 的重型抑郁患者局部脑血流的差异。研究组包括11 例PD 伴重型抑郁者、14 例不伴发抑郁的PD 者、12 例不伴PD 的抑郁症患者。在抗抑郁治疗前和治疗后12 周SPECT 检查发现，PD 患者枕区和枕前区血流减少。PD 伴发抑郁者额叶皮层血流量减少，枕区较大区域既有血流增加也有血流减少。血流增加可能由于PD 者的变性和多巴胺治疗，血流减少可能由于器质性病变导致血流灌注不足所致。这些结果提示:PD 伴发抑郁可能是在PD 基础上存在更严重和更广泛的神经变性障碍［21］。

3.2.3 PET:Mayberg 等［22］应用正电子发射扫描(PET)发现，PD 伴发抑郁者的尾状核、前额叶皮层和额眶下皮层的代谢活性下降，PD 患者前额叶－基底节－下丘脑环路的代谢减低。

由此可见，神经解剖结构的改变与脑血流的改变，皮层代谢功能异常是PD 伴发抑郁的原因，由此推断抑郁的发生与特殊皮层、皮层下通路的神经变性、神经元丢失有关。

3.3 心理因素 因PD 属锥体外系疾病，主要影响患者的运动功能，使患者丧失工作能力，影响日常生活，随着症状的加重，患者十分痛苦，常有自悲绝望感，从而产生抑郁症状。

4 诊断与评估

由于受运动症状和其他非运动症状的影响，PDD 的诊断比较困难。首先，抑郁和PD 的症状常重叠存在。另外，30% ～40% 的PD患者有某种程度上的认知功能损害，即所谓的痴呆，这就增加诊断的难度［23］。其次，PD 患者“开关”现象也会干扰抑郁的诊断。

目前，对于PDD 的诊断仍以美国精神障碍诊断与统计手册第4 版(DSM－IV)为金标准。Reijnders等［10］和Inoue 等［24］研究表明，使用DSM－Ⅳ作为诊断标准将降低对PDD 的诊断阳性率，但又不能仅根据某一个量表的划界分来诊断PDD。近期也有研究比较了不同量表的信效度后显示，老年抑郁量表因简便和心理测量学特性良好，被认为是最适用于PD 患者的自评筛查量表［25］。衡量伴有痴呆的PD 患者抑郁程度时，康奈尔痴呆抑郁量表可能尤其有效，但是，为了避免运动障碍对抑郁评分的影响，评估运动症状严重性的量表如PD 统一评分量表也应该同时检测以调整混淆因素。老年抑郁量表、医院焦虑和抑郁量表因不包括运动症状的评估条目，因而适合于PD 患者不同病期时抑郁严重性的检测。

5 治疗

临床上治疗PDD 的药物主要是:三环类抗抑郁剂(TCAs)和选择性5－HT 再摄取抑制剂(SSRIs);单胺氧化酶抑制(MAOI)剂和多巴胺受体激动剂及中医中药的干预等。

5.1 TCAs 和SSRIs TCAs 治疗抑郁有很长的历史，TCAs 通过阻断去甲肾上腺素的再摄取，进而影响基底节的多巴胺水平，阻断中缝系统和额前叶的5－HT 再摄取，在改善抑郁的同时，与SSRIs 相比尚能改善运动症状。但由于抗胆碱能和心脏副作用，其使用受限。但是，最近的研究使TCAs 又受到关注［26］。一项包括52 例PDD 患者的随机安慰剂对照临床试验，比较SSRIs 类药物帕罗西汀控释片、TCAs 去甲替林和安慰剂，发现去甲替林对抑郁治疗有效，而帕罗西汀控释片无效［27］。Devos 等［28］在48 例PDD患者中进行类似的临床随机双盲对照试验，比较SSRIs 类的西酞普兰、TCAs 类的地昔帕明和安慰剂的疗效;经过2 周的治疗之后，西酞普兰组的抑郁没有改善，而地昔帕明组显示抑郁有显著的改善;治疗30 d后，西酞普兰组和地昔帕明组的抑郁都有显著的改善。这些研究结果说明，TCAs 类药物不一定比SSRIs类药物的耐受性差，而SSRIs 类药物可能并不那样有效。SSRIs 通过抑制5－HT 再摄取，增加中脑边缘系统的5－HT 水平而发挥抗忧郁作用，常见的不良反应有胃肠道反应、性功能障碍等，但无明显抗胆碱和心血管不良反应。梅海云等［29］观察舍曲林对PDD 患者的疗效，结果显示治疗组评分减少明显，其疗效明显优于对照组。冯艳等［30］将80例PDD 患者随机分2 组，对照组患者根据PD 病情予以常规药物，治疗组在对照组治疗的基础上给予帕罗西汀，每日早晨服用20 mg，疗程均为8 周。结果显示治疗组疗效明显优于对照组。

5.2 MAOI 可以分为两种亚型:MAO－IA (如吗氯贝胺)，可以抑制5－HT 和去甲肾上腺素的代谢;MAO－IB(如司来吉兰)可以抑制多巴胺的代谢。司来吉兰最初被用来治疗抑郁，但目前已更多地用于治疗PD，特别是在PD 的早期阶段，对运动症状较为有效，并且可能有减缓病情进展的作用。吗氯贝胺是一种经典的MAO－IA 抑制剂，对重度抑郁和PDD都有改善［31］，同时也能抑制30%的MAO－IB;因此，其能提高DA 的水平。当同时服用SSRIS 和单胺氧化酶抑制剂时，可能发生类血清素综合征，有致命危险，应当特别加以注意。

5.3 多巴胺受体激动剂 临床数据表明多巴胺受体激动剂有抗抑郁作用，目前研究较多的是普拉克索。普拉克索作为非麦角类多巴胺受体激动剂，对多巴胺D3 受体有较强的亲和力，可较好地缓解PD 伴发的抑郁症状。最近一个随机、双盲研究比较普拉克索和安慰剂对296例轻到中度PDD 患者的疗效，结果显示普拉克索组的老年抑郁量表评分好于安慰剂，能有效改善PDD 患者的抑郁症状，且能稳定运动症状，这是唯一较为权威的临床试验［32］。5.4 电休克治疗(ECT) ECT 已被证实对PDD 有效，ECT 治疗抑郁的作用机制不是很清楚。ECT 在发挥抗忧郁的同时还有改善运动功能的作用，且治疗起效快，但持续时间较短，其治疗后不可避免地会复发而且可能出现谵妄等并发症。

5.5 心理辅导和治疗 在治疗老年抑郁时应以心理辅导为主，治疗也不能忽视。一般的轻微抑郁可不需常规抑郁药物，而应进行包括生活治疗、家庭、婚姻、子女等问题的辅导。尤其在抑郁初期主要表现为心理和情感上的消极低落，在病症上仍无明显症状时，除辅以必要的调理性药物之外，应以心理治疗和情感关怀为主。

6 结论与展望

总之抑郁是PD 最常见的并发症之一，可加重患者的运动障碍，严重影响患者的生活质量和疾病预后。目前对PDD 的流行病学特点有一定程度的研究和认识，但是受运动症状和其他非运动症状的影响，诊断较困难，其发病机制的研究还有待进一步完善。关于抑郁的治疗，尚需大样本多中心的病例对照研究以发现合适的治疗方案。

［1］ Moussavi S，Chattlerji S，Verdes E，et al. Depression，chronic diseases，and decrements in health:results from the World Health Surveys［J］.Lancet，2007，370(95):851－858.

［2］ Rayner L，Price A，Evans A，et al.Antidepressants for depression in physically ill people［J］. Cochrane DatabaseSystRev， 2010(3):CD007503.

［3］ Slaughter JR，Slaughter KA. Prevalence，clinical manifestations，etiology，and treatment of depression in Parkinson's disease［J］. J Neuropsychiaty Clin Neurosci，2001，13(2):187－196.

［4］ Mitchell AJ，Rao S，Vaze A. Do primary care physicians have particular difficulty identifying late－life depression?A meta－analysis stratified by age［J］. Psychother Psychosom，2010，79(5):285－294.

［5］ 黄世敬，雷小明. 老年抑郁症发病机制的研究进展［J］. 医学综述，2013，19(1):1－4.

［6］ 张盛宇，李霞. 老年抑郁症患病危险因素的研究进展［J］. 内科理论与实践，2012，7(2):133－136.

［7］ 杨永秀，潘冰. 帕金森病伴抑郁的诊治分析［J］. 中国康复理论与实践，2009，15(6):545－547.

［8］ McDonald WM，Richard IH，De－Long MR. Prevalence，etiology，and treatmentofdepressionin Parkinson's disease［J］. Biol Psychiatry，2003，54(3):363－375.

［9］ Rihmer Z，Seregi K，Rihmer A.Parkinson's disease and depression［J］. Neuropsychopharmacol Hung，2004，6(2):82－85.

［10］ Reijnders JS，Ehrt U，Weber WE，et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease［J］. Mov Disord 2008，23(2):183－189.

［11］ Gage H，Hendricks A，Zhang S，et al. The relative health related quality of life of veterans with Parkinson's disease［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2003，74(2):163－169.

［12］Ehrt U，Brønnick K，Leentjens AFG，et al. Depressive symptom profile in Parkinson's disease:a comparison with depression in elderly patients without Parkinson's disease［J］. Int J Geriatr Psychiatry，2006，21(3):252－258.

［13］Funkiewiez A，Ardouin C，Caputo E，et al. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function，mood，and behaviour in Parkinson's disease［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75:834－839.

［14］陈涛，唐北沙，廖小平. α－突触核蛋白在帕金森病发病机制中的作用［J］. 中华神经科杂志，2006，39(6):415－418.

［15］梁炜，张红梅，张红云. 帕金森病伴发抑郁患者血小板5－羟色胺浓度的对照研究［J］. 中国实用神经疾病杂志，2009，12(17):50－51.

［16］石葛明，樊平，崔慧先，等. 帕金森症患者脑标本5－羟色胺转运体的表达［J］. 基础医学与临床，2007，27(3):263－266.

［17］ Remy P，Doder M，Lees A，et al.Depression in Parkinson's disease:loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system［J］.Brain，2005，128(6):1314－1322.

［18］Nagatsu T，Sawada M. Inflammatory process in Parkinson's disease:role for cytokines［J］. Current Pharma Des，2005，11(8):999－1016.

［19］ Matsui H，Nishinaka K，Oda M，et al. Depression in Parkinson's disease. Diffusion tensor imaging study［J］. J Neurol，2007，254 (9):1170－1173.

［20］Cardoso EF，Maia FM，Fregni F，et al. Depression in Parkinson's disease:convergence from voxel－based morphometry and functional magnetic resonance imaging in the limbic thalamus［J］. Neuroimage，2009，47(2):467－472.

［21］ Pålhagen，SE，Ekberg S，Wålinder J， et al. HMPAO SPECT in Parkinson's disease (PD)with major depression (MD)before and after antidepressant treatment ［J］. J Neurl，2009，256(9):1510－1518.

［22］Mayberg HS，Starkstein SE，Sadzot B，et al. Selective hypometabolism in the inferior frontal lobe in depressed patients with Parkinson's disease［J］. Ann Neurol，1990，28(1):57－64.

［23］ Kalbe E，Calabrese P，Kohn N，et al. Screening for cognitive deficits in Parkinson's disease with the Parkinson neuropsychometric dementia assessment (PANDA)instrument［J］.Parkinsonism Relat Disord，2008，14(2):93－101.

［24］Inoue T，Kitagawa M，Tanaka T，et al. Depression and major depressive disorder in patients with Parkinson's disease［J］. Mov Disord，2010，25(1):44－49.

［25］Williams JR，Hirsch ES，Anderson K，et al.A comparison of nine scales to detect depression in Parkinson disease:which scale to use?［J］. Neurology，2012，78(13):998－1006.

［26］Okun MS，Fernandez HH. Will tricyclic antidepressants make a comeback for depressed Parkinson disease patients?［J］. Neurology，2009，72(10):868－869.

［27］Menza M，Dobkin RD，Marin H，et al. A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression［J］. Neurology，2009，72(10):886－892.

［28］Devos D，Dujardin K，Poirot I，et al. Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson's disease:A doubleblind， randomized， placebo－controlled study ［J］. Mov Disord，2008，23(6):850－857.

［29］梅海云，胡法富，周秀丽，等. 舍曲林治疗帕金森病伴发抑郁症状患者的临床研究［J］. 中国现代医学杂志，2010，13(7):2050－2052.

［30］ 冯艳，袁丽品，李燕. 帕罗西汀治疗帕金森病抑郁状态的疗效观察［J］. 中国老年学杂志，2011，31(12):2322－2323.

［31］Gimenez RS，Dobato JL，Mateo D.Treatment of depression in Parkinson's disease with moclobemide:A pilot open－label study［J］. Parkinsonism Relat Disord，1997，3(4):219－225.

［32］Barone P，Poewe W，Albrecht S，et al. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease:a randomised，double－blind，placebo－controlled trial［J］. Lancet Neurol，2010，9(6):573－580.