老年抑郁与脑卒中发病机制关系研究进展

曹秋云

老年抑郁是指老年人的一种精神障碍，包括老年期短暂性抑郁状态、抑郁症慢性期持续至老年期或抑郁症老年期复发、卒中后抑郁、老年期首发的抑郁症，后者也有人称之为晚发性抑郁(late－onset depression，LOD)等。卒中也是老年人的一种常见疾病，并且临床研究发现，有血管疾病的患者抑郁的发生率会增加，尤其是冠心病和脑卒中，而且有过脑卒中的老年人伴有抑郁的概率高于没有脑卒中的老年人群。Robinson 等［1］连续观察103 例脑卒中患者，发现27%的患者符合抑郁症诊断标准，对其中的65 例进行2 年随访后发现，脑卒中后前两年14%出现重型抑郁(major depression)，18%出现轻型抑郁(minor depression);Pohjasvaara 等［2］连续观察277 例脑卒中患者，在卒中后3 ～4月进行评估，发现有26%伴有重型抑郁，14% 伴有轻型抑郁;Gainotti等［3］观察153 例脑卒中患者，卒中后2 ～4 月出现抑郁者有27%，4 ～6 月出现抑郁者有40%。各研究均表明，老年期抑郁发生的概率大于普通人群，伴有卒中者，抑郁的发生率更高。老年抑郁和脑卒中之间是否存在什么关联呢?对于二者的关系有几种假说:一是脑卒中引起老年抑郁;二是老年抑郁引起脑卒中;三是老年抑郁和脑卒中由共同的因素引起，最后还有可能是二者碰巧同时发生在同一个老年人身上。本文就老年抑郁与脑卒中两者发病机制的关系进行综述。

1 脑卒中引起老年抑郁

脑卒中引起的抑郁又分2 种情况，一是脑卒中直接引发抑郁，有人称之为卒中后抑郁(post－stroke depression，PSD):另一种是晚发性抑郁(LOD)，也称之为血管性抑郁(vascular depression)，与脑部慢性多发性微小血管损伤或者血管危险因子有关，用经典的抗抑郁治疗效果不佳。血管性抑郁最初由2 个不同的研究小组几乎同时提出来，Alexopoulos 等［4］在研究伴有心脑血管疾病的老年抑郁时，发现这组老年抑郁患者有其独特的临床特点和结局，于是提出血管性抑郁的概念;另一个是Krishnan 等［5］在用MRI 研究老年抑郁患者的WMH 时提出的这个概念，他们还提出了血管性抑郁的诊断标准:(1)主要临床特征是临床或实验室检查证实有血管疾病或血管危险因子，且抑郁首发于＞65 岁，或者在血管疾病发生之后抑郁病程发生变化;(2)次要特征是多数病人出现认知缺损、精神运动性迟滞，消极意念不明显，自知力受到影响，能力受损，没有抑郁或情感障碍家族史。只是这个诊断标准到目前为止还没有被广泛接受。Samaras 等［6］通过文献综述，认为血管性抑郁应该作为一个独立的疾病来对待，可以把它作为抑郁症的一个亚型，因为它有自己的临床特点和治疗特点。

1.1 脑卒中部位与抑郁的关系首先，从抑郁与卒中部位的关系来看，有研究者发现左侧前额叶损伤与抑郁有关［7］;有研究者则认为抑郁与右侧半球卒中有关［8］，还有研究者认为，抑郁与卒中没有关系。尽管，脑卒中部位与老年抑郁的发病之间的关系尚不明确，但是额叶，尤其是前额叶是人类情感中枢，额叶受损就会引起抑郁等情绪障碍。Alexopoulos 等［9］研究发现，老年抑郁患者在额叶边缘脑区MRI FA(fractional anisotropy)低于对照组，认为额叶边缘脑区的功能减退与老年抑郁的发生有关。

1.2 老年抑郁是血管疾病(尤其是动脉硬化)的直接结果 之所以认为抑郁是脑动脉硬化的直接结果是基于以下两方面的研究结果。首先，从结构上来讲，大脑皮质和皮质下损伤，尤其是决策部位的小血管病变可以直接导致抑郁，有研究提出过颇为大家接受的纹状体－苍白球－丘脑－皮质通路受损假说［6］。神经病理学家Thomas 等［10］对20 例至少有过1 次抑郁发作的抑郁症患者，与20 例正常对照相比，发现抑郁症患者皮质下白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)出现在前额叶皮质背外侧的概率较高，而且点状缺血灶是增加的，提示纹状体－苍白球－丘脑－皮质通路受损;即使是静息性(无症状性)卒中也可能引起抑郁。Saavedra 等［11］研究发现，有静息性卒中的老年人患复发性抑郁的概率是中青年人的3倍，认为有可能是静息性卒中损伤的脑组织引起抑郁。Cornnor 等［12］认为动脉硬化引起局部缺血引起血液炎性细胞因子水平升高，刺激中枢单胺系统，久而久之使单胺神经元中毒受损，降低单胺细胞功能，从而引起抑郁。

1.3 血管危险因素与抑郁的关系

目前较公认的血管危险因子有肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、高三酰甘油血症、抽烟等。之所以称之为血管危险因素，是因为这些因素的存在易使患者出现卒中，包括脑卒中。另一方面，这些血管危险因素同时也与抑郁的发生及发展都有关系。Valkanova 等［13］通过文献综述认为，有些血管危险因子与老年抑郁有密切关系，如心脑血管疾病、糖尿病和卒中，而高血压、抽烟和高脂血症与老年抑郁的关系并不是很明确，如果有关系的话，可能是通过各种不同的病理生理途径来影响的，因为老年抑郁的发病因素本身就很复杂，有多种发病途径。

2 老年抑郁引起脑卒中

有很多临床研究表明，老年抑郁对脑卒中有致病作用。1995 年，Baldwin 等［14］对57 例早发抑郁和晚发抑郁进行比较，发现晚发抑郁组躯体疾病、血管危险因子明显增多。de Groot 等［15］还发现，WMH 和基底节损伤的程度与抑郁相关，有抑郁的老年患者白质变化超过对照组3～5 倍，严重的深部白质高信号(deep white matter hyperintensity，DWMH)与晚发抑郁相关。Thomas等［10］对20 例老年抑郁患者进行研究发现，与健康对照组相比，动脉粥样硬化疾病增多，其前额叶背外侧皮质和皮质下白质细胞内黏附因子和血管细胞黏附因子均升高，这2 种因子都可以引起脑卒中。这些研究表明，基底节受损和额叶白质的高信号与抑郁有关。老年抑郁对心脑血管系统的影响表现在以下几个方面。

2.1 抑郁症患者多伴有不健康行为 如抽烟、酗酒、久坐、饮食不正常、对抗抑郁治疗依从性不好等都可以对心脑血管造成影响。抑郁症患者本身意志减退，内动力不足，对有关疾病的治疗不能很好地遵从医嘱，比如对高血压、糖尿病、高脂血症的治疗依从性不好，可以导致心脑血管疾病的发生;另外，有某些个性特征，如A 型行为者，竞争性强、敌意重、过分投入工作等会对心脑血管系统造成影响［16］。

2.2 抑郁症患者血小板黏性增强有研究表明，抑郁症患者血小板含量增加，黏性增强，易致缺血性疾病。血小板黏性增强是出现动脉硬化、急性冠脉综合征和血栓形成的重要因素之一［17］。

2.3 抑郁症患者下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴(HPA)功能失调 很多研究证实抑郁与HPA 轴的功能失调有关。Garakani 等［18］研究发现尽管治疗之前抑郁组和对照组脑脊液促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)浓度无明显差异，但是CRF 水平与自杀意念有关，而且治疗好转后其水平降低。Pintor 等［19］研究发现未经治疗的抑郁患者HPA 过度活跃，脑脊液CRF 浓度升高，应用地塞米松后也不能抑制可的松的分泌，说明抑郁症患者HPA 轴功能有变化，与健康对照相比，即使是抑郁完全康复，患者HPA 功能还是不同于健康对照。CRF 神经元过度活跃，皮质类固醇升高可以引起高胆固醇血症、高三酰甘油血症和高血压，都可以引起血管性疾病;Lee 等［20］发现糖皮质激素分泌过多在海马细胞死亡中有明显的作用，可以解释老年血管性抑郁为什么容易出现认知功能障碍，并有演变成痴呆的危险。HPA功能失调还与心脑血管疾病与血管危险因子有关，如向心性肥胖、高胆固醇血症、高三酰甘油血症、高血压及心率加快等［21］。

2.4 抗抑郁药物对心脑血管系统的作用 三环类抗抑郁药(TCAs)、选择性5－羟色胺(5－HT)再摄取抑制剂(SSRIs)、5－羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)等都对心脑血管系统有一定的影响，尽管SSRIs 和SNRIs 影响程度不重，抗抑郁药还能诱导胰岛素抵抗，使患者更易患心脑血管疾病［22］。

2.5 自主神经系统功能紊乱 抑郁经常引起自主神经功能失调。Carney 等［23］研究均发现抑郁症患者容易出现交感与副交感神经活动失衡，继而引起心脑血管系统功能紊乱。交感与副交感神经活动失衡会影响心脑血管功能，交感神经过度活跃与高血压有关，血压高极易引起脑卒中，抑郁患者如果出现迷走神经紧张性降低，可以引起血管收缩，导致缺血性脑卒中。

3 抑郁和血管疾病有共同的病理生理过程

体内有些病理生理变化可以同时引发抑郁和血管性疾病，也包括脑卒中。目前研究比较多的是以下几个方面。

3.1 血小板聚集和内皮细胞功能尽管抑郁的发病机制并不清楚，但是目前比较公认的抑郁发生核心机制之一是5－HT 功能失调引起，这一点也被抑郁症的临床治疗疗效所证实。5－HT 不仅仅是神经递质，它还有通过血小板释放，起到血小板聚集和血管收缩作用。因此，Nemeroff等［24］认为5－HT 是抑郁和血管疾病共同的病理生理过程。Laghrissi－Thode 等［25］也发现，不管伴不伴有心脏疾病的抑郁患者均有血小板活性增强;5－HT 介导的血小板活化可以引起动脉硬化，继而形成血栓，Pollock 等［26］研究发现，这种血栓形成过程可以被抗抑郁药治疗逆转。另外，内皮细胞功能的异常也与抑郁有关，Agewall 等［27］发现负性情绪可以影响高风险高血压病患者的颈动脉内膜和中层的厚度，继而容易出现脑卒中等血管性疾病;Thomas等［28］发现老年抑郁患者脑组织中细胞间黏附因子1(ICAM－1)和血管内皮黏附因子1(VCAM－1)明显升高，尤其是前额叶背外侧皮质部位。这种内皮细胞功能的变化与血清ICAM－1 和趋化因子MCP－1 水平增加有关，提示抑郁对动脉硬化的进程有潜在的影响。

3.2 必需脂肪酸的潜在作用 必需脂肪酸摄入的减少，也容易使人易患心脑血管病和抑郁。有研究表明抑郁症患者红细胞中和血浆中Omega－3 脂肪酸的浓度是减低的，导致ω－3/ω－6 多不饱和脂肪酸比例失调，ω－6 占优势;而ω－3 具有升高HDL、降低三酰甘油的作用。因此ω－3 对血管具有保护作用，它的降低即可导致心脑血管病［29］。另一方面，磷脂是神经膜的重要成分，在5－HT、DA 和Ach 等神经递质的信息传递中起着重要作用，ω－3 的减少，很可能会影响这些神经递质的传递，这也有可能是抑郁症发病的潜在机制之一。

3.3 WMH 的作用 Simpson 等［30］发现老年抑郁之所以对抗抑郁药疗效不佳是因为存在WMH，提示额叶皮质下回路受到损伤。因而抗抑郁药对情绪调整产生困难，在这种情况下，如果联合使用钙离子通道阻滞剂可能减轻抑郁症状，并减少复发。因为钙离子通道阻滞剂具有扩血管作用和抗缺血作用，改善了局部脑功能，因此抑郁症状也能好转。从细胞水平上来看，钙离子通道阻滞剂可以直接作用于一些神经元的突触后膜受体促进神经递质的信息传递［31］。

3.4 神经营养因子的作用 脑源性神经营养因子(brain－derived neurotrophic factor，BDNF)是脑内含量最多的神经营养因子，对神经元有营养和保护作用。许多研究提示BDNF 有抗抑郁作用，BDNF 的活性降低可以增加脑卒中的易感性;BDNF 对中枢神经的诸多结构，如海马、大脑皮质、胆碱能神经元、多巴胺能神经元和5－HT 能神经元等功能有改善作用［32］;BDNF 对梗死区脑组织有保护作用［33］。另外，脑卒中可以引起肢体活动障碍，引起海马BDNF 的表达明显减少，继而也可以引起抑郁［34］。

3.5 老年抑郁与血管危险因子的基因学关系 有学者对老年抑郁与心脑血管疾病的关系进行研究。Hickie 等［35］发现，老年抑郁血浆同型半胱氨酸升高，可能与MTHFR酶C677T 基因突变有关，而且同型半胱氨酸升高又是心脑血管疾病的危险因素，因此认为该基因突变有可能是老年抑郁与血管性疾病共同发病因素之一。Alexopoulos 等［9］研究发现，老年抑郁在额叶边缘脑区，包括扣带回背侧、前部和后部、额叶背外侧和内侧、丘脑等区域的5－HTTLPR S 等位基因携带者MRI FA 低于5－HTTLPR L 纯合子;而且经过治疗5－HTTLPR S 等位基因携带者的缓解率低于5－HTTLPR L 纯合子基因者。因此，认为5－HTTLPR S 等位基因可能与额叶边缘脑区功能受损有关，还与老年抑郁抗抑郁治疗效果不佳有关。Kim等［36］研究发现，BDNF met/met 等位基因介导了脑卒中与抑郁的发生。Kim 等［37］还发现，5－HTR2a 1438 A/A 基因型与PSD major 型有关，而 5－HTTLPR S/S 和 BDNF met/met 基因型与所有PSD 有关，PSD major 型在5－HTR2a 1438A/G和BDNF val66met 多态性之间有明显的相互作用;而在PSD 患者中，在5－HTTLPR 和BDNF val66met 多态性之间没有明确的相互作用。因此他们认为PSD 患者5－HT 和BDNF 基因多态性之间的卒中后抑郁中起着重要作用。

综上所述，老年抑郁与脑卒中两者存在各种各样的联系，但是到目前为止，尚不能十分明确它们两个的因果关系。在某些老年患者身上，脑卒中是抑郁的病因;在有些老年患者身上脑卒中可能是抑郁的结果;在另外一些老年患者身上可能有些因素让二者同时出现，或可能同时存在诸多因素，引发了老年抑郁和脑卒中;也不能排除某些偶然因素让2 种疾病同时发生。总之，老年抑郁与脑卒中发病机制之间的关系，虽然十分密切，但目前还不是非常明确，有待于继续研究。

［1］ Robinson RG，Bolduc PL，Price TR. Two－year longitudinal study of poststroke mood disorders:diagnosis and outcome at one and two years［J］. Stroke， 1987，18 (5 ):837－843.

［2］ Pohjasvaara T，Leppävuori A，Siira I，et al. Frequency and clinical determinants of poststroke depression［J］. Stroke，1998，29 (11):2311－2317.

［3］ Gainotti G，Azzoni A，Marra C. Frequency，phenomenology and anatomical－clinical correlates of major poststroke depression［J］. Br J Psychiatry，1999，175(8):163－167.

［4］ Alexopoulos GS，Meyers BS，Young RC，et al.‘vascular depression’hypothesis［J］. Arch Gen Psychiatry，1997，54(10):915－922.

［5］ Krishnan KR，Hays JC，Blazer DG.MRI－defined vascular depression［J］. Am J Psychiatry，1997，154(4):497－501.

［6］ Samaras N，Rossi G，Giannakopoulos P，et al.Vascular depression. An age－related mood disorder［J］. European Geriatric Medicine，2010，1(4):220－225.

［7］ Morris PL，Robinson RG，Raphael B，et al. Lesion location and poststroke depression［J］. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，1996，8(4):399－403.

［8］ MacHale SM，O'Rourke SJ，Wardlaw JM，et al. Depression and its relation to lesion location after stroke［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1998，64(3):371－374.

［9］ Alexopoulos GS，Murphy CF，Gunning－Dixon FM，et al. Serotonin transporter polymorphisms，microstructural white matter abnormalities and remission of geriatric depression［J］. J Affect Disord，2009，119(2):132－141.

［10］Thomas AJ，Ferrier IN，Kalaria RN，et al. A neuropathological study of vascular factors in late－life depression［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2001，70(1):83－87.

［11］ Saavedra Perez HC，Direk N，Hofman A，et al. Silent brain infarcts:A cause of depression in the elderly?［J］. Psychiatry Research:Neuroimaging，2013，211(2):180－182.

［12］Connor TJ，Leonard BE. Depression，stress and immunological activation:the role of cytokines in depressive disorders［J］. Life Sci，1998，62(7):583－606.

［13］Valkanova V，Ebmeier KP. Vascular Risk Factors and Depression in Later Life:A Systematic Review and Meta－Analysis［J］. Biological Psychiatry，2013，73(5):406－413.

［14］Baldwin RC，Tomenson B. Depression in later life. A comparison of symptoms and risk factors in early and late onset cases［J］. Br J Psychiatry，1995，167(5):649－52.

［15］de Groot JC，de Leeuw FE，Oudkerk M，et al. Cerebral white matter lesions and depressive symptoms in elderly adults［J］. Arch Gen Psychiatry，2000，57(11):1071－1076.

［16］Kawachi I，Sparrow D，Kubzansky LD，et al. Prospective study of a selfreport type A scale and risk of coronary heart disease:test of the MMPI－2 type A scale ［J］. Circulation，1998，98(5):405－412.

［17］ Bruce EC，Musselman DL. Depression，alterations in platelet function，and ischemic heart disease［J］. Psychosom Med，2005，67 (Suppl 1):S34－S36.

［18］Garakani A，Martinez JM，Yehuda R，et al. Cerebrospinal fluid levels of glutamate and corticotropin releasing hormone in major depression before and after treatment［J］. J Affect Disord，2013，146(2):262－265.

［19］Pintor L，Torres X，Navarro V，et al. Corticotropin－releasing factor test in melancholic patients in depressed state versus recovery:A comparative study ［J］. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，31(5):1027－1033.

［20］Lee AL，Ogle WO，Sapolsky RM.Stress and depression:possible links to neuron death in the hippocampus［J］. Bipolar Disord，2002，4(2):117－128.

［21］Rosmond R，Bjorntorp P. The hypothalamic－pituitary－adrenal axis activity as a predictor of cardiovascular disease，type 2 diabetes and stroke［J］. J Intern Med，2000，247(2):188－197.

［22］Ramasubbu R. Insulin resistance:a metabolic link between depressive disorder and atherosclerotic vascular diseases ［J］. Med Hypotheses，2002，59(5):537－551.

［23］Carney RM，Freedland KE. Depression and heart rate variability in patients with coronary heart disease［J］. Cleve Clin J Med，2009，76(Suppl 2):S13－S17.

［24］Nemeroff C， Musselman D. Are platelets the link between depression and ischemic heart disease?［J］.Am Heart J，2000，140(s4):57－62.

［25］Laghrissi－Thode F， Wagner WR，Pollock BG，et al. Elevated platelet factor 4 and beta－thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease［J］. Biol Psychiatry，1997，42(4):290－295.

［26］ Pollock BGM，Laghrissi－Thode FM，Wagner WRP. Evaluation of platelet activation in depressed patients with ischemic heart disease after paroxetine or nortriptyline treatment［J］. J Clin Psychopharmacol， 2000， 20(2):137－140.

［27］ Agewall S，Wikstrand J，Dahlöf C，et al. Negative feelings (discontent)predict progress of intima－media thickness of the common carotid artery in treated hypertensive men at high cardiovascular risk［J］. Am J Hypertens，1996，9(6):545－550.

［28］Thomas AJ，Ferrier IN，Kalaria RN，et al. Cell adhesion molecule expression in the dorsolateral prefrontal cortex and anterior cingulate cortex in major depression in the elderly［J］.Br J Psychiatry，2002，181 (8):129－134.

［29］Maes M，Smith R，Christophe A，et al. Fatty acid composition in major depression:decreased omega 3 fractions in cholesteryl esters and increased C20:4 omega 6/C20:5 omega 3 ratio in cholesteryl esters and phospholipids［J］. J Affect Disord，1996，38(1):35－46.

［30］Simpson S，Baldwin RC，Jackson A，et al. Is subcortical disease associated with a poor response to antidepressants?Neurological，neuropsychological and neuroradiological findings in late－life depression［J］. Psychol Med， 1998， 28 (5 ):1015－1026.

［31］Timmermann DB，Lund TM，Belhage B，et al. Localization and pharmacological characterization of voltage dependent calcium channels in cultured neocortical neurons［J］. Int J Dev Neurosci，2001，19(1):1－10.

［32］Duman RS，Heninger GR，Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression［J］. Arch Gen Psychiatry，1997，54(4):597－606.

［33］Yanamoto H，Xue JH，Miyamoto S，et al. Spreading depression induces long－lasting brain protection against infarcted lesion development via BDNF gene－dependent mechanism［J］.Brain Res，2004，1019 (1/2):178－188.

［34］Smith MA，Makino S，Kvetnansky R，et al. Stress alters the expression of brain－derived neurotrophic factor and neurotropin－3 mRNAs in the hippocampus［J］. J Neurosci，1995，15(3):1768－1777.

［35］Hickie I，Scott E，Naismith S，Ward PB，et al. Late－onset depression:genetic，vascular and clinical contributions［J］. Psychol Med，2001，31(8):1403－1412.

［36］Kim JM，Stewart R，Kim SW，et al.BDNF genotype potentially modifying the association between incident stroke and depression［J］. Neurobiology of Aging，2008，29 (5):789－792.

［37］Kim JM，Stewart R，Bae KY，et al.Serotonergic and BDNF genes and risk of depression after stroke［J］. J Affect Disord，2012，136 (3):833－840.