炎性反应与衰老

孙涛 夏世金 张伟 郑松柏

衰老被定义为随着年龄的增长，在内外界因素的作用下，发生在人体内分子、细胞、组织与器官中一种不可避免的、不可修复的、有害的改变。机体在抵消这种有害改变的过程中，使机体结构和内环境逐渐改变，影响到所有细胞、组织、器官和个体，最终导致内稳态的减退，有机体脆弱性的增加，对环境刺激的反应降低，和对疾病和死亡易感性的增加[1-2]。

随着年龄的增长，免疫系统发生着复杂的重塑，包括细胞因子网络的修饰改变，血浆和细胞中促炎细胞因子水平的增加，是一种慢性的、低程度的炎性状态，被称为炎性衰老[3]，这种慢性、低程度、系统性的促炎状态在一些疾病的起始阶段起着至关重要的作用，例如少肌症、虚弱、帕金森病、阿尔茨海默病(AD)、动脉粥样硬化、2 型糖尿病[4]，这些疾病都有着共同的炎症过程。老年人体内促炎因子与抗炎因子相互抵消，最终表现为促炎反应的上调[5]。

1 炎性反应与年龄相关性疾病

在年龄相关性疾病中，都发现有慢性炎症，巨噬细胞的浸润和循环中促炎化学介质的增加。在老年斑、AD患者大脑周围组织、帕金森病肌萎缩性脊髓侧索硬化症中都发现了激活的巨噬细胞，同样，在动脉粥样硬化斑块中也发现了激活的巨噬细胞。激活的巨噬细胞可以消灭入侵的病原体，也可以释放毒性物质对宿主组织产生损害，因此在长期持续的慢性炎症下，损害的效果超过保护的效果，使平衡向进行性退变倾斜[6]。

巨噬细胞产生的活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)导致的氧化应激和自由基诱导的损害在年龄相关性疾病中表现的非常明显。在慢性炎症中，持续补充的免疫细胞可以建立一个微环境，可以通过ROS和RNS产物引起周围细胞的恶性突变，激活的吞噬细胞释放的高活性化学物质(过氧化物、过氧化氢、纯态氧、一氧化氮)可以引起上皮细胞DNA过氧化或硝化，或与细胞脂质反应引起自由基连锁反应[7]。激活的炎性细胞可以攻击癌细胞，释放一系列的促炎/抗炎因子和生长因子可以促进上皮细胞增殖与血管生成[8]。

身体和器官(肝脏、骨髓等)的脂肪组织随着年龄的增加而增加[9]，目前观点认为脂肪组织是一个动态的分泌器官，可以产生脂肪因子调节胃口、能量代谢、胰岛素敏感性、造血生殖系统、炎症和免疫[10]。在肥胖症中，脂肪细胞可以分泌低水平的TNF-α，刺激前脂肪细胞产生单核细胞趋化因子(MCP-1)，引起巨噬细胞的浸润，脂肪细胞也可以分泌瘦素，亦可引起巨噬细胞的聚集，这个过程和动脉粥样硬化非常相似，在脂肪组织中的巨噬细胞可以成为促炎因子[例如白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)]的来源，可以调节脂肪组织的分泌活动[11]。巨噬细胞、脂肪细胞和其他类型的细胞相互作用可以形成一个长久的恶性循环，不断的产生炎性因子，损伤脂肪细胞功能。肥胖和胰岛素抵抗密切相关，促炎因子TNF-α在肥胖的人和动物中过度表达，导致脂肪摄取葡萄糖，损伤胰岛素信号传导[12]。胰岛素可以抑制一些促炎转录因子，例如核因子κB(NF-κB)，早期生长反应因子-1(Egr-1)和激动剂蛋白-1(AP-1)[13]，因此胰岛素抵抗可以导致那些促炎因子的激活。

2 免疫风险表型(immune risk phenotype，IRP)

最近的对免疫衰老的研究主要是对IRP的鉴定。IRP概念的提出主要是因为对监测免疫功能血清标志物的研究的缺乏，IRP是一系列具有免疫调节功能的生物学参数，具有预测免疫功能的能力，也可以预测老年人的患病率和死亡率[14]。

目前 IRP参数:(1)B细胞减少;(2)CD8+/CD28-/CD57+细胞的增加;(3)较弱的T细胞增殖应答;(4)CD4/CD8＜1;(5)CMV(巨细胞病毒)血清学阳性[15]。

潜在的标志物:(1)TNF-α:在老年痴呆、糖尿病、动脉粥样硬化中的水平升高;(2)IL-6:是一种很强的独立的IRP，尤其是在健康老年人中[16]。

一些研究表明即使在一些健康的老年人中炎性因子(IL-6、TNF-α)也有着明显的增加[17]。一些炎性因子在炎性应答中扮演着相反的角色，例如IL-10抑制炎性反应，TNF-α增加局部和整体的炎性反应，因此，IL-10和TNF-α水平的高低，在炎性应答中的最终结果中起着关键的作用[18]。个人基因决定着最终抗炎/促炎的平衡，在年龄相关性疾病的起始阶段起着重要的作用。因此，个体基因中具有较强的免疫保护机制和控制炎性反应能力的这一类人最终成为百岁老人的可能性比较大。健康的百岁老人在应对有害抗原时有着较好的适应能力[19]。

百岁老人似乎都有着最优的调节促炎/抗炎因子平衡的基因多样性，因此可以减少长期暴露于抗原所导致的损害。在百岁老人中，导致年龄相关性疾病的促炎物质的基因的表达较弱，而抗炎性活动的基因多样性却被高度表达[20]。例如，高表达的促炎分子产物和动脉粥样硬化密切相关。研究发现，百岁老人促炎等位基因频率明显比急性心肌梗死(AMI)患者低，而AMI患者抗炎等位基因频率比高龄老人低[21]。因此，积极控制炎性的基因多态性的表达在对抗动脉粥样硬化和促进长寿中扮演者重要的角色。

IRP的研究具有先进性，并且有可能应用于临床实践[22]。

3 HPA轴激活与炎性衰老

下丘脑垂体肾上腺轴(HPA轴)激活:血液中的皮质醇水平随着年龄的增加而增加，主要是因为机体在应对非特异性刺激时HPA轴的激活。实际上，抗炎现象主要是通过皮质醇激素来发挥作用的，成为免疫功能下降的原因，与其伴随的促炎因子水平的增加，最终对机体代谢、骨密度、力量、运动耐受、心血管系统、认知功能产生消极影响[23]。

神经内分泌激活是机体对炎性刺激的反应，在神经细胞上有很多细胞因子(主要是 IL-1、IL-6、TNF-α)的受体，影响HPA轴的激活[24]，细胞因子还可以向分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元传递信号，激活HPA轴，产生皮质醇激素，从而导致炎性反应下调。HPA轴激活的最终结果是糖皮质激素的释放，反过来可以通过降低细胞因子mRNA的表达以及稳定性来减少细胞因子的分泌，这个负反馈可以抑制炎性反应，防止潜在的有害的炎性过度激活。因此皮质醇激素是调节炎性平衡的一个关键内分泌因素，通过抑制免疫反应和下调促炎因子，使机体的炎性状态发生重塑[23]。

老年人中，HPA轴对糖皮质激素负反馈的敏感性下降，引起皮质醇激素的累积，从而改变机体的一些病理生理过程，例如抑郁、神经退行性疾病、自身免疫/炎性紊乱、高血压、2型糖尿病和肥胖[25]。

4 炎性反应与免疫衰老

免疫衰老定义为年龄相关的免疫功能下降，使人对疾病易感，增加感染和其他年龄相关疾病导致的患病率和死亡率。免疫衰老是人体长期慢性的抗原刺激、抗原过载和氧化应激以及其他危险因素共同作用的结果，最主要的特征是记忆和效应T细胞的累积，原始T细胞的减少，T细胞储存的缩减，免疫空间的减少，抗应激反应和炎性因子的上调[18]。

免疫衰老实质上是免疫系统的重塑，Franceschi等[26]提出免疫衰老的模型“免疫空间的充满”，这种假设认为免疫系统具有有限的空间，只能承载有限数量的T细胞，包含着数以万计的抗原特异性，随着年龄的增长，免疫空间被扩张的效应/记忆细胞所充斥，原始T细胞被耗尽，到100岁时，原始T细胞的绝对数目已经非常少。免疫衰老的主要特征是CD28-/CD95+效应/记忆T细胞的克隆增殖(主要用来对抗病毒感染，比如CMV)，伴随着CD95-原始细胞的耗尽，特别是刚从胸腺转移出来的原始细胞，因此也伴随着胸腺的退化。长寿者在应对应激因素时都伴随着成功的免疫系统重塑[18]。

随着年龄的增加，免疫系统发生许多改变，其中最重要的就是CD28-细胞的累积，其中大部分是用来应对CMV的感染，抗原的慢性刺激导致老年人免疫系统的修饰改变，从而导致一些病理过程的出现，例如动脉粥样硬化、痴呆、少肌症和癌症[27]。

巨细胞病毒(CMV)是人类已知的最大的、最复杂的病毒之一，慢性CMV感染在免疫衰老中扮演者重要角色，实际上，老年人免疫系统中充满了CMV特异的抗原表位。CMV特异的毒性T淋巴细胞可以高度限制CMV的增殖，19～55岁的健康个体需要大约10%的外周CD4+和CD8+T细胞攻击所有CMV蛋白质组来控制CMV感染[28]，但是在老年人中，更大比例(20% ～50%)的T细胞被用于控制 CMV的再活化，如此大比例的CD8+T细胞亚群集中应对一个单一的病毒，可能会损害免疫系统对其他病原体应答的效率。效应CD4+和CD8+T细胞如此大的负担可能有助于炎性衰老[29]。

最新的证据表明CMV可能对细胞、体液免疫，内皮细胞功能紊乱，动脉粥样硬化产生影响，特别是对那些处于高炎性环境的个体[30]。无论何种刺激引起宿主对炎性应答在再活化CMV中起着关键作用，刺激病毒基因的表达，反过来，病毒基因表达产物上调一系列的炎性介质，包括 IL-6、IL-1、干扰素(IFN)、TNF-α和趋化因子，这种炎性因子的存在，无论是否与CMV有关，都会增加CMV和疾病的联系[2]。

以新生儿到百岁老人CD95-原始T细胞数目建立一个数学模型，可以获得一个曲线，发现这个曲线的下降和当前意大利死亡率曲线相当匹配，但是这个曲线却不适用于两个世纪前的死亡率曲线[31]。这个模型表明，免疫衰老是一个最近才有现象，随着生存率和寿命的提高，现代高龄老人(80～120岁)暴露于抗原的时间要比我们的祖先多数十年，在人类进化中，感染性疾病是对生存的最大威胁，早期较强的免疫应答和炎性反应对我们祖先的生存起着至关重要的作用，与较强免疫应答和有效的炎性反应相关的基因被选择以保证人类的繁衍[2]。根据拮抗基因多效性理论，在生命早期和成年期抵御有害因素的有益的的炎性活动在生命晚期反而有害[3]。高效的炎性反应可以有效的抵御感染性疾病，但是随着年龄的增加对炎性相关性疾病更易感;低程度炎性反应，对感染性疾病比较敏感，却更易获得长寿[32-33]。

5 结论

抗炎与促炎因子的平衡在长寿中起着至关重要的作用，长寿者有效的下调炎性反应，不仅是抗炎信号的缺乏，还表现为抗炎的激活，其中最重要的就是HPA轴的激活，导致产生抗炎的激素，神经内分泌因素和体内免疫细胞与人体组织相互作用，产生细胞因子调节，同时也影响免疫细胞本身，引起机体慢性生理病理的改变，从而导致年龄相关性疾病。外界抗原作用于人体免疫系统，引起免疫系统的重塑，导致免疫衰老，不利于长寿。细胞因子分泌表达主要是受基因的调控，对长寿老人研究表明长寿基因非常复杂而且特殊，实际上，长寿不仅只是基因决定的，而是基因多样性和环境(生活方式、营养、运动等)共同作用的结果。

[1]Vasto S，ScapagniniG，BulatiM，etal.Biomarkers of aging[J].Front Biosci(Schol Ed)， 2010，2:392-402.

[2]Ostan R，Bucci L，Capri M，etal.Immunosenescence and immunogenetics of human longevity[J].Neuroimmuno modulation，2008，15(4/6):224-240.

[3]Franceschi C，Bonafe M，Valensin S，etal.Inflamm-aging.An evolutionary perspective on immunosenescence[J].Ann N Y Acad Sci，2000，908:244-254.

[4]Vasto S，Candore G，Balistreri CR，etal.Inflammatory networks in ageing，age-related diseases and longevity[J].Mech Ageing Dev，2007，28(1):83-91.

[5]Lio D，Scola L，Crivello A，etal.Inflammation，genetics，and longevity:further studies on the protective effects in men of IL-10-1082 promoter SNP and its interaction with TNF-alpha-308 promoter SNP[J].JMed Genet，2003，40(4):296-299.

[6]Sarkar D， Fisher PB.Molecular mechanisms of aging-associated inflammation[J].Cancer Lett，2006，236(1):13-23.

[7]Ames BN，Gold LS，Willett WC.The causes and prevention of cancer[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1995，92(12):5258-5265.

[8]Lewis CE，Pollard JW.Distinct role ofmacrophages in different tumormicroenvironments[J].Cancer Res，2006，66(2):605-612.

[9]Rudin E，Barzilai N.Inflammatory peptides derived from adipose tissue[J]. Immun Ageing， 2005，2(1):1.

[10]Yudkin JS，Stehouwer CD，Emeis JJ， etal. C-reactive protein in healthy subjects:associationswith obesity，insulin resistance，and endothelial dysfunction:a potential role for cytokines originating from adipose tissue?[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，1999，19(4):972-978.

[11]Xu H，Barnes GT，Yang Q，etal.Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance[J].J Clin Invest，2003，112(12):1821-1830.

[12]Lorenzo M，Fernández-Veledo S，Vila-Bedmar R，etal.Insulin resistance induced by tumor necrosis factor-alpha inmyocytes and brown adipocytes[J].J Anim Sci，2008，86(14 Suppl):E94-104.

[13]Aljada A，Ghanim H，Mohanty P，etal.Insulin inhibits the pro-inflammatory transcription factor early growth response gene-1(Egr)-1 expression inmononuclear cells(MNC)and reduces plasma tissue factor(TF)and plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)concentrations[J].JClin Endocrinol Metab，2002，87(3):1419-1422.

[14]Boren E，Gershwin ME.Inflamm-aging:autoimmunity，and the immunerisk phenotype[J]. Autoimmun Rev，2004，3(5):401-406.

[15]Bruunsgaard H，Pedersen BK.Agerelated inflammatory cytokines and disease[J].Immunol Allergy Clin North Am，2003，23(1):15-39.

[16]Gupta S.Tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis in T cells from aged humans:a role of TNFR-I and downstream signalingmolecules[J].Exp Gerontol， 2002， 37(2/3):293-299.

[17]Hager K，Machein U，Krieger S，etal.Interleukin-6 and selected plasma proteins in healthy persons of different ages[J]. Neurobiol Aging，2006，7(5/6):449-459.

[18]De Martinis M，Franceschi C，Monti D，etal.Inflamm-ageing and lifelong antigenic load asmajor determinants of ageing rate and longevity[J].FEBS Lett，2005，579(10):2035-2039.

[19]Perls T，Terry D.Understanding the determinants of exceptional longevity[J].Ann Intern Med，2003，139(5 Pt2):445-449.

[20]Vasto S，Candore G，Balistreri CR，etal.Inflammatory networks in ageing，age-related diseases and longevity[J].Mech Ageing Dev，2007，128(1):83-91.

[21]Lio D，Candore G，Crivello A，etal.Opposite effects of interleukin 10 common gene polymorphisms in cardiovascular diseases and in successful ageing:genetic background of male centenarians is protective against coronary heart disease[J].J Med Genet， 2004， 41(10):790-794.

[22]Boren E，Gershwin ME.Inflamm-aging:autoimmunity，and the immunerisk phenotype[J]. Autoimmun Rev，2004，3(5):401-406.

[23]Giunta S.Exploring the complex relations between inflammation and aging(inflamm-aging):anti-inflammaging remodelling of inflamm-aging，from robustness to frailty[J].Inflamm Res，2008，57(12):558-563.

[24]Turnbull AV，Rivier CL.Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines:actions and mechanisms of action[J].Physiol Rev，1999，79(1):1-71.

[25]John CD， Buckingham JC. Cytokines:regulation of the hypothalamo pituitary-adrenocortical axis[J].Curr Opin Pharmacol，2003，3(1):78-84.

[26]Franceschi C，Bonafe M，Valensin S.Human immunosenescence:the prevailing of innate immunity，the failing of clonotypic immunity，and the filling of immunological space[J]. Vaccine，2000，18(16):1717-1720.

[27]Sansoni P，Vescovini R，Fagnoni F，etal.The immune system in extreme longevity[J].Exp Gerontol，2008，43(2):61-65.

[28]Sylwester AW，Mitchell BL，Edgar JB，etal.Broadly targeted human cytomegalovirus-specific CD4+and CD8+T cells dominate the memory compartments of exposed subjects[J].J Exp Med，2005，202(5):673-685.

[29]Vescovini R， Biasini C， Fagnoni FF，etal.Massive load of functional effector CD4+and CD8+T cells against cytomegalovirus in very old subjects[J].J Immunol，2007，179(6):4283-4291.

[30]Blankenberg S，Rupprecht HJ，Bickel C，etal.Cytomegalovirus infection with interleukin-6 response predicts cardiac mortality in patients with coronary artery disease[J].Circulation，2001，103(24):2915-2921.

[31]Franceschi C，Bonafe M.Centenarians as amodel for healthy aging[J].Biochem Soc Trans，2003，31(2):457-461.

[32]Franceschi C，CapriM，Monti D，etal.Inflammaging and anti-inflammaging:a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans[J].Mech Ageing Dev，2007，128(1):92-105.

[33]夏世金，孙涛，郑松柏，等.炎性衰老的研究[J].成都医学院学报，2012，7(3):336-343.