抗肿瘤病毒Ⅰ期临床试验中的观察与护理

顾琼华

(复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032)

根据联合国2008年发布的World Population Prospects，对中国未来20年内恶性肿瘤的发病数和病死数进行预测:在未来20年内恶性肿瘤的发病数和病死数均呈现上升趋势，每10年发病数和病死数将各增加约100万例。2010年发病例数接近300万，预计2030年发病例数将接近500万［1］。恶性肿瘤已严重威胁人类生命，目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用大、容易产生多药耐药性等缺点。因此，研究疗效好，不良反应小的抗肿瘤药物仍然是新药研究的热点之一。重组人粒-单系集落利激因子(human ranulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)单纯疱疹病毒注射液(Orien X 010)是一个以基因改造的HSV-1为载体变构的基因治疗药物。该药在肿瘤部位注射给药后，通过2条途径发挥抗肿瘤作用。特异性“溶瘤”杀死肿瘤细胞;病毒载体在肿瘤部位产生高浓度GM-CSF增强机体抗肿瘤免疫功能，发挥“旁杀效应”，对远端的转移瘤产生抑制效果。试验方案通过伦理审核，我科于2012年5—10月对7例志愿肿瘤患者进行Orien X 010Ⅰ期临床试验，取得较满意的护理反馈，现报道如下。

1 临床资料

1.1 对象 2012年5—10月参与临床试验的志愿肿瘤患者7例，男3例，女4例;病种包括皮肤T淋巴细胞瘤、腺样囊性癌和皮肤间变大细胞淋巴瘤等，均为明确诊断的晚期恶性肿瘤患者。ECOG评分0～2分，预计生存期在3个月以上。

1.2 药物配制 药品存放于低于-18℃温度的冰箱，避光储存。药品配置前设置恒温水浴箱水温温度至37℃，将药物从冰箱中取出，置于水浴箱中，期间可用手轻轻晃动瓶体，加速其复溶，水浴时间约10～15s。待试验药物完全融化，取出后立即使用。如需要放置备用，应置于4℃冰箱保存，并在3h之内使用。

1.3 用药条件 单纯疱疹病毒注射液是变构后的基因药物，其载体是用从中国人患者口腔所分泌的野生单纯疱疹病毒1型，重组后的病毒载体的生存特性并无改变。单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)是人类病毒感染性疾病中最常见的病毒，人群中HSV感染非常普遍，经统计感染率在90%以上［2］。由于HSV-1具有嗜神经、潜伏感染和复活的特性，因此，过去曾经感染过(隐性或显性)HSV-1的人群，即血清流行病学调查HSV-1Ig抗体阳性者，当在某些因素的刺激下可再次激活，引起各种疾病。所以，做好预防HSV-1感染显得尤为重要。目前对HSV-I感染的控制尚无特异性的方法，避免密切接触患者、普及卫生知识水平则成为预防控制HSV-I感染的主要方法［3］。由于晚期肿瘤患者免疫力低下，故国家食品药品管理监督管理局要求本次试验必须在隔离病房内进行。

1.4 操作过程 此药为瘤内注射给药，医师操作，护士予以必要的配合。试验药物的注射体积可视靶病灶的大小决定，病灶体积 ＜1.5cm3，注射 1mL;1.5～2.5cm3，最多注射 2mL，＞5cm3，最多注射5mL。根据注射病灶的实际情况尽可能沿病灶内2～4个轨迹注射，以使药物均匀分布到肿瘤组织中，并尽量避免药物由注射孔流出。可选择单个或多个靶病灶进行注射。

2 结果

7例受试者末次给药后28 d接受CT或MRI检查以评价注射疗效和肿瘤进展情况，其中3例患者病情稳定，4例疾病进展。用药24h后在注射部位表面皮肤/黏膜检测OrienX010活性均为阴性。受试者治疗期间出现发热反应及注射部位皮肤溃破，按试验方案处理后缓解。隔离期间均未发生接触感染。

3 护理

3.1 心理护理 肿瘤晚期患者常伴有焦虑、恐惧的心理状态，加之参加抗肿瘤病毒药物临床试验需要隔离用药，内心充满疑惑不安。落实切实可行的护理措施以稳定患者情绪:①护士应具有高度的责任心，耐心细致的为患者提供临床试验资料和信息，让其充分了解试验目的和方法。②建立和谐的护患关系，了解患者及家属的思想顾虑并予以疏导。③主动询问受试者用药反应并积极处理，避免因药物反应引起的不适降低患者的依从性。④隔离期间为患者准备书籍、电视等设备，适时娱乐以缓解患者孤独、紧张的情绪反应。⑤家庭支持:鼓励家属与患者每日定时通电话进行交流，给予其精神鼓励，情感支持。

3.2 饮食护理 恶性肿瘤是一个慢性消耗性疾病，临床上有40%～80%的癌症患者伴有不同程度的营养不良，故加强营养对患者极为重要［4］。鼓励患者做到:①清淡易消化饮食，多食新鲜蔬菜水果、豆类等植物性膳食。②注意烹调食物的色香味，宜吃煮、炖、蒸等易消化的食物，以利消化。③高蛋白高热量饮食:由于癌症患者体内蛋白质分解高，合成代谢功能低，处于负氮平衡状态，故对蛋白质的需求量增加，进食应以优质蛋白为主，如鸡蛋、肉类等，还可以补充一些高热量的水果，如香蕉、芒果。

3.3 病情观察 Ⅰ期临床试验是药物首次在人体的试验，仅有动物药效学及毒理学研究资料，而人与动物之间存在种属差异，人们对其可能出现的不良反应尚缺乏了解［5］。本试验不仅探索药物最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)及剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)，还要评价此药的人体安全性及生物安全性，为Ⅱ期试验提供依据，故病情观察十分重要。①隔离用药期间护士每小时巡视病房，主动询问患者反应。②按时测量体温及生命体征，有异常及时汇报医师，按试验要求处理。③观察注射局部皮肤变化，有无渗液、红肿和溃破等情况。7例受试者中有1例注射抗肿瘤病毒后局部肿瘤增大溃破，予以抗感染及换药后效果不佳，评定为PD出组，改用GDP方案化疗。护士及时观察并将病情变化上报告给研究者，能为药物安全性评价提供真实依据。

3.4 隔离防护

3.4.1 受试患者的安置 用药期间安置在单人病室，若多位患者同时用药，将受试者集中于同病室隔离，病室门口悬挂醒目接触隔离标识。护理用品如血压计、注射盘、体温计等放于房间内，专人使用;卫生间单独使用。

3.4.2 隔离前宣教 护士与受试者及家属耐心解释，使其理解隔离的目的及意义，以获得良好的依从性。建议隔离期间尽量使用一次性的生活用品，穿着柔软透气的棉质旧衣，以方便丢弃;手机等难以消毒的物品用塑料自封袋包裹使用。

3.4.3 隔离单元的设置 床头悬挂接触隔离标志，床边、病室入口处设快速手消毒液，病室内按需备隔离衣、手套和护目镜等防护用品，患者产生的医疗废物应当使用双层专用包装袋，并就地密封。

3.4.4 受试患者的诊疗 设专组医师诊疗，每日查房严格按照先后顺序进行:先查普通患者，最后查隔离用药患者，不得逆行。

3.4.5 工作人员防护 ①进入隔离病室须戴N95医用防护口罩，其对非油性颗粒物具有至少≥95%有效过滤率，具有阻隔血液和其他传染性飞溅物的作用。穿着隔离衣，戴一次性医用帽。②接触受试者的伤口、溃烂面、黏膜、血液、体液、引流液、分泌物、排泄物时，佩戴乳胶医用手套;②注射药液可能引起药液溅出须戴护目镜操作。

3.4.6 解除隔离 受试者在用药后5min及每24小时复查1次注射部位表面皮肤和黏膜的药物活性，直到该检测结果为阴性方可解除隔离。具体措施为:①患者用抗菌沐浴露进行淋浴，更衣后出病房。②病房用紫外线灯消毒1 h后开窗通风。③护理用物等用2000 ppm有效氯搽拭消毒。④床单位进行终末消毒。⑤被服类物品应用双层专用包装袋就地密封后送消毒室，用2000ppm有效率浸泡2 h后转送洗衣房处理。⑥患者使用过的一次性生活用品、体温表等均按感染医疗废物标准丢弃，确保无潜在污染物品带离病房。

3.5 发热护理 7例受试者中5例出现发热反应，其中最高体温达39.8℃，考虑为与试验药物相关性。可能为病毒作用于机体局部，导致内生致热源(EP)产生后进入体温调节中枢所致。落实各项护理措施以缓解不适;①高热时机体新陈代谢加速，消耗多进食少，体质虚弱，以卧床休息为主。②物理降温:采用冰袋冷敷或酒精擦浴，同时在足底置热水袋，减轻脑组织充血，促进散热，提高舒适度。③药物处理:物理降温效果不佳的情况下，采用静脉输液、抗菌治疗和吲哚美辛纳肛等对症治疗后体温恢复至正常水平。④降温处理后30min必须复测体温，观察脉搏、呼吸和血压等生命体征变化。

4 正确采集标本

Ⅰ期临床药物试验的样本质量是获得试验数据的重要基础，直接关系到Ⅱ、Ⅲ期的临床研究进展乃至新药上市后的安全性。为确保样本质量，必须严格执行操作规范，完整正确的采集样本。

4.1 皮肤表面擦拭取样 患者每次肿瘤局部药物注射消毒后5 min及每24小时于注射病灶处进行病毒擦拭取样。取1个15mL的无菌离心管，加入1.5 mL生理盐水备用。取1个灭菌棉拭子，置于上述1.5mL生理盐水中浸湿，在无菌离心管管壁挤干生理盐水后取出，反复擦拭注射部位皮肤(注射针眼周边2 cm)3～4次，擦拭后放置回无菌离心管中，拧紧盖子，置于4℃冰箱，浸泡20min后送检。

4.2 血样标本 主要涉及药代动力学试验采血。具有爱伤观念，为避免反复穿刺给患者造成的痛苦，在密集采血当日给受试者行静脉留置针穿刺，采血后用10 mL生理盐水冲洗管路，并用肝素液封管。采集过程严格按照试验方案要求进行，准时、规范采集血样，完成样本处理、储存和运送工作。

［1］代敏，任建松，李霓，等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测［J］.中华流行病学杂志，2012，33(1):57-61.

［2］王洁，李越希，张云.Ⅰ型单纯疱疹病毒糖蛋白G基因片段的克隆表达及初步鉴定［J］.中国生物工程杂志，2003，23(6):55-58.

［3］俞苏蒙，叶晓波，邢云卿，等.新入伍人群单纯疱疹病毒I型血清抗体检测分析［J］.中国皮肤性病学杂志，2010，24(3):225-226.

［4］唐秋君，张利琼.住院恶性肿瘤患者饮食结构变化的调查［J］.护理学杂志，2011，26(11):79-81.

［5］沈金芳，张忠平，逄晓云，等.药物不良反应监测工作的实施经验［J］.中国医院药学杂志，2006，26(3):333-334.