婴幼儿皮肤血管瘤的治疗现状及研究进展

赵 卓，张 艳，张园程，崔 林，刘 静，马秋月，元 红，张士发

皮肤血管瘤起源于中胚叶，是血管内皮细胞形成的皮肤良性肿瘤，出生时或出生后不久即可出现，出生后3 d 的发病率为1.1%～2.6%；1 个月～1 年为8.7%～12.7%，女性多见，男女患病比例为1:3 ～1:5。皮损好发于头部、面颈部，约占60%[1]，其次好发于躯干和四肢。我国基本沿用Virchow[2]分类，将皮肤血管瘤分为鲜红斑痣、毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤和混合性血管瘤。部分皮肤血管瘤在幼儿期可缓慢自行消退，其消退速度和程度因人而异，但有相当一部分患者皮肤血管瘤出现并发症，如感染、溃疡、出血等。另外，位于某些特殊解剖学部位的血管瘤可压迫周围器官，影响其发育，甚至引起死亡，故需要早期干预治疗[3]。近10 年来，随着医学的快速发展，皮肤血管瘤的检查手段和治疗水平有了很大提高。本文针对婴幼儿皮肤血管瘤的治疗方法作一综述。

1 手术治疗皮肤血管瘤

手术治疗皮肤血管瘤至今仍有争议，多数学者认为手术切除皮肤血管瘤是最简单而有效的一种治疗方法，因此对皮损面积不大，比较局限，又不在身体暴露部位，没有自然消退征象的皮肤血管瘤，可采取手术切除。但手术治疗的缺点是易复发、毁形和影响功能等，且婴幼儿行手术治疗时麻醉也存在风险。手术治疗血管瘤的复发率与多种因素有关，尤其血管瘤的类型，如草莓状血管瘤复发率低，海绵状血管瘤复发率高。

2 放射线治疗皮肤血管瘤

2.1 放射性核素注射或敷贴

血管瘤内皮细胞对放射线较敏感，放射性核素可引起血管瘤内皮细胞损伤和死亡，形成溃疡，致瘤体消失。在最初采用镭作为放射源，以后又采用锶90、磷32 等。但数10 年的经验证明，放射疗法只能对距离皮表2 ～3 mm 的毛细血管瘤有效。而对于较深的毛细血管瘤和海绵状血管瘤效果较差。有学者认为采用放射疗法应十分慎重，尤其在儿童时期，可导致放射性皮炎，包括瘢痕形成、色素改变、影响骨骼发育，甚至诱发肿瘤等。

2.2 浅部X 线照射

浅部X 线治疗仪治疗血管瘤的作用是阻止血管瘤的扩大及生长。一般在治疗800 ～1 000 R 时即见瘤体停止增长，颜色开始变浅，年龄越小血管内皮细胞越幼稚,对放射线敏感度越高，效果越好。应用小剂量X 线治疗血管瘤，根据皮损的厚度选择穿透性与之相当的X 线照射，可避免皮损下组织的损伤。l ～3 年后皮损的消退率可达95%。

3 物理疗法治疗皮肤血管瘤

3.1 激光或高频电刀

激光或高频电刀治疗可导致瘤体气化，极少出血，同时因电灼造成的血管瘤组织坏死的范围也易掌握。但是，该治疗方法可能出现新增瘢痕和局部及周围皮肤质地改变，影响美容和外观，而且不容易治疗彻底，复发率高。

3.2 冷冻治疗皮肤血管瘤

皮肤血管瘤常用液氮（-196 ℃）治疗，主要是利用低温，使细胞内水分快速形成冰晶，造成细胞脱水、皱缩，细胞外电解质浓缩，细胞内蛋白复合物变性，以及血液淤滞等一系列组织病理反应，使血管腔闭塞、纤维化，逐渐使组织发生萎缩，导致瘤体消退。优点是无出血，瘢痕小；缺点是有局部疼痛，多次治疗，破溃感染的概率高。治疗前要评估患儿的年龄、皮损大小、病变性质和耐受程度等，避免和减少局部损伤、继发感染等不良反应。主要适用于表浅且直径＜3 cm 的毛细血管瘤，对较深的海绵状血管瘤效果较差。

3.3 脉冲光治疗皮肤血管瘤

国内外治疗主要采用激光和光动力两种方法，目前国内仍以脉冲激光治疗为主。脉冲激光采用选择性光热作用的原理，选择对靶区血管内血液中的氧合血红蛋白有最大吸收峰值而又有较好穿透性的激光光源，实现对血红蛋白较高选择性的热凝固作用，导致管壁封闭或破裂，但对周围组织细胞的热损伤较少。然而国内外有关文献报道的临床效果并不理想。激光治疗鲜红斑痣仅对颜色较浅、血管壁较薄的病灶具有较好效果，对颜色呈紫红、变厚增生的病灶治疗效果仍不理想。1992 年顾瑛等[4]报道应用氩离子激光光动力治疗鲜红斑痣取得了比较满意的疗效。国内多家医院[5-11]通过10 多年临床实践认为，应用光动力疗法治疗鲜红斑痣效果满意。因其穿透能力较浅，加上治疗光头有同步冷却功能，在病变组织得到有效治疗的同时正常组织无损伤，治疗后创面愈合良好，极少有患者出现瘢痕及色素沉着，故适用于浅表的或面积较大的皮肤血管瘤的治疗。

4 药物治疗皮肤血管瘤

4.1 口服药物治疗

4.1.1 糖皮质激素 对于较大、具有侵袭性、影响器官或功能、或危及生命的血管瘤患者，应选择全身应用糖皮质激素。作为一线治疗方案，可每日晨起顿服泼尼松或泼尼松龙，剂量为2 ～3 mg/kg，在2 周内血管瘤可停止生长，越早应用效果越好。之后如果血管瘤又出现增长可重复应用，没有抗药性。糖皮质激素治疗血管瘤的机制是生长迅速的毛细血管瘤含有较高的雌二醇受体，此受体可促进血管瘤的形成和发展，糖皮质激素可与血管瘤内雌二醇受体竞争性结合，从而抑制血管瘤增生。另外，糖皮质激素可使毛细血管前括约肌收缩，增加血管对血液中活性胺的敏感性，抑制新生血管增生的速度和范围。部分内脏（如肝脏）血管瘤对糖皮质激素也非常敏感。

4.1.2 普萘洛尔 Léauté-Labrèze 等[12]认为普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤可能的机制为：①促使血管收缩，致使瘤体局部颜色变暗，质地变软；②抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表达；③促发瘤体毛细血管内皮细胞的凋亡。国外众多学者对普萘洛尔治疗血管瘤的临床效果和安全性进行了研究。Buckmiller 等[13]报告1 例患儿误服了4 mg/（kg•d）的普萘洛尔1 个月，结果皮损完全消退，且未见明显的不良反应。目前应用普萘洛尔治疗婴儿血管瘤出现的不良反应有心率减慢、胃肠道反应[13]、睡眠改变、低血糖[14]、低血压、哮喘发作[15]、梦魇、大量出汗、手足凉冷、烦躁 、皮损。不良反应往往发生在治疗的初期，随着治疗时间的延长，其发生率并没有增加。通常无需特别的处理，大多不影响继续治疗，使用数天后均能自行消失。为更好监测和处理普萘洛尔的不良反应，最初治疗应该在医院内进行[16]。开始治疗时应从小剂量开始（0.5 mg/kg），在服药后的4 h 内每小时监测血压和心率1次，对于早产儿服药之初应全天监护血压和心率[13]。普萘洛尔可以治疗浅表血管瘤[13]、深部血管瘤、混合型血管瘤，并发溃疡的巨大血管瘤[17]和PHACES综合征（后颅窝畸形，血管瘤，动脉异常，主动脉缩窄和心脏缺陷，眼睛异常，胸骨裂隙）[18]。位于头颈、四肢、躯干、阴唇、肛周、会阴、阴囊、呼吸道的血管瘤均可以治疗[16,19,20]。大多数血管瘤患儿使用普萘洛尔是安全的，但是其远期疗效和安全性有待进一步观察。普萘洛尔治疗增生期血管瘤和非增生期血管瘤安全有效，耐受性良好，相比系统应用糖皮质激素有较少的不良反应，被认为是一个有效的治疗婴幼儿血管瘤的方法，有望作为一线药物。

4.2 外用药物治疗

4.2.1 咪喹莫特 咪喹莫特是一种咪唑喹啉胺类化合物，具有免疫调节作用，被广泛用于治疗人乳头瘤病毒感染引起的病毒疣、皮肤基底细胞癌、原位鳞状细胞癌、光化性角化病、恶性雀斑样痣等。其作用机制是通过诱生大量的细胞因子，如干扰素（IFN）-α、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α 等，增强局部免疫反应。Martinez 等[21]首次尝试使用咪喹莫特治疗婴幼儿血管瘤，并取得较为理想的疗效。

4.2.2 糖皮质激素类外用药 卤米松是一种合成的高活性、含有3 个卤族基团的外用糖皮质激素，作用强而迅速，可有效促进血管瘤消退；丁酸氢化可的松乳膏或哈西奈德溶液等针对面积较大、距离体表较浅的血管瘤效果明显。

4.3 注射药物治疗

4.3.1 IFN-α 首先用于白血病和一些增生性疾病的治疗。IFN-α 能阻止内皮细胞增生，同时可能通过拮抗bFGF 的作用而抑制血管内皮细胞的分裂，从而抑制血管生长。此疗法目前仍处于尝试阶段，主要适用于治疗对糖皮质激素无效或禁忌的重症血管瘤，或巨大的、有生命危险的、或头颈部毁形的血管瘤。不良反应主要是用药后数小时可能出现轻度发热，长期应用可出现发热、白细胞下降、恶心、畏食、头痛、血清转氨酶升高、腹泻等，停药后即可恢复，成人多见，新生儿和婴幼儿较少见。

4.3.2 平阳霉素联合长效糖皮质激素注射 平阳霉素（fpingyangmycin）是由平阳链霉菌产生的博莱霉素类抗肿瘤抗生素，瘤体内注射平阳霉素可迅速抑制内皮细胞增生，促使血管瘤消退[22,23]，是国内注射治疗血管瘤最常用的药物。应用小剂量平阳霉素早期干预治疗血管瘤，既有良好的治疗效果，又可避免由于过度干预所引起的严重不良反应。平阳霉素联合曲安奈德或复方倍他米松等长效糖皮质激素注射，能促使血管收缩，抑制成熟的血管组织生长，并抑制血管内皮细胞因子的合成[13]，而且能减少两者的用量，减轻不良反应。曲安奈德、复方倍他米松注射液(得宝松)等糖皮质激素具有调节细胞生长发育、自身稳定和诱导细胞凋亡的作用，可以在多个水平影响血管的形成，如调节生长因子的表达、蛋白酶的功能等，从而抑制毛细血管内皮生长，控制血管瘤生长，并能通过某种机制使血管腔闭塞和萎缩。

4.3.3 注射硬化剂 鱼肝油酸钠为一种硬化剂，它可使血管组织纤维化、闭锁产生瘢痕收缩，使瘤体缩小，基本无毒副反应。鱼肝油酸钠的不良反应主要有注射区疼痛，局部肿胀较重，但1 ～3 h 均可缓解。因此常与局部麻醉剂利多卡因及少量糖皮质激素联用注射效果更佳。

5 小结

目前对于婴幼儿皮肤血管瘤的治疗方法均存在非特异性，各方对其治疗方式的选择存在诸多争议[24-26]，原因在于目前婴幼儿血管瘤的发生和消退机制仍未阐明，至今没有一个公认的理论来解释血管瘤的起因和生物学行为。关于婴幼儿皮肤血管瘤治疗，应主要根据血管瘤具体的分类、分期，同时考虑肿瘤大小、生长部位、症状及就诊年龄等因素来综合考虑，努力寻求一种既能治疗疾病又可降低风险、不影响美观、减少并发症的最佳方法。婴幼儿皮肤血管瘤应采取尽早治疗。对部分患儿采取单一治疗方法难以取得理想效果，应适时考虑采取综合治疗方法。对病损明显的血管瘤进行早期治疗，可提高疗效，缩短病程，减轻患者痛苦及减少治疗费用[27-29]。

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