伊曲康唑在异基因造血干细胞移植真菌感染预防中的应用＊

裴 莉，魏 玲，秦大兵，田小波，符 刚，朱 艳，张 勇，陈洁平

（第三军医大学西南医院血液科，重庆400038）

侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）患者常见的并发症和致死因素，严重影响了移植的疗效。虽然近年来IFI的诊断和治疗取得了长足的进展，如高分辨CT的应用［1-2］、G实验和GM实验的开展［3-4］、聚合酶链反应（PCR）诊断方法的标准化和临床应用［5］、新一代抗真菌药物的开发和使用［6］，IFI的诊治水平明显改善，但是由于IFI的临床表现缺乏特异性，移植后早期粒细胞缺乏和血小板低下期组织病理学标本获取困难，真菌培养阳性率低，其早期诊断和治疗仍然比较困难。对于IFI发生的高危患者，选择有效的抗真菌治疗药物预防真菌感染成为保证移植成功的重要策略之一。伊曲康唑是临床常用的抗真菌治疗药物，近年来本科室采用伊曲康唑预防异基因造血干细胞移植所致的真菌感染，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2009年1月至2012年11月在本院行异基因造血干细胞移植并用伊曲康唑或氟康唑预防真菌感染患者，排除移植前有侵袭性真菌感染患者，排除因药物不良反应中断伊曲康唑或氟康唑治疗患者。纳入研究共110例，男63例，女47例，年龄7～55岁，中位年龄31岁。其中急性髓细胞白血病31例，急性淋巴细胞白血病20例，混合细胞白血病4例，慢性髓细胞白血病36例，骨髓增生异常综合征3例，恶性淋巴瘤8例，重型再生障碍性贫血6例，其他2例。亲缘人类白细胞抗原（HLA）全相合移植46例，亲缘HLA不全合和无关供者移植64例。所有患者随访至造血干细胞移植后180d。

1.2 方法

1.2.1 移植预处理方案 患者采用常规预处理方案，主要有白消安＋环磷酰胺（BU＋CY）、全身照射＋环磷酰胺（TBI＋CY）、阿糖胞苷＋白消安＋环磷酰胺＋甲基环己亚硝脲（改良BUCY）、氟达拉滨＋白消安＋阿糖胞苷（FBA方案）、氟达拉滨＋环磷酰胺＋抗胸腺细胞球蛋白（FLU＋CY＋ATG）。

1.2.2 移植物抗宿主病（GVHD）防治 亲缘HLA全相合供者移植采用环孢素＋短程甲氨蝶呤＋吗替麦考酚酯预防GVHD，亲缘HLA不全合和无关供者移植采用环孢素＋短程甲氨蝶呤＋吗替麦考酚酯＋抗胸腺细胞球蛋白预防GVHD。发生急性GVHD后首选甲泼尼松治疗，糖皮质激素无效者选用他克莫司、CD25单抗、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等二线免疫抑制剂治疗，肠道GVHD患者加用布地奈德胶囊口服。

1.2.3 常规感染防护和支持治疗 患者药浴后入住净化层流病房至移植后造血重建。常规用盐酸小檗碱和诺氟沙星清洁肠道，复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子菌感染，移植前更昔洛韦预防巨细胞病毒感染，移植后阿昔洛韦预防病毒感染。移植后1、11、21d使用丙种球蛋白静脉滴注。间断输注去白红细胞和新鲜机采血小板，维持血红蛋白（Hb）＞60～80g／L，血小板（PLT）＞20×109／L。粒细胞低下合并感染患者予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）刺激造血。

1.2.4 真菌感染的预防和治疗 真菌感染预防分两组：治疗组69例，伊曲康唑口服液0.2g或2.5mg／kg口服，每天2次。不能耐受口服药物者先予伊曲康唑注射液200mg／d，能口服药物后再改为上述剂量伊曲康唑口服液。对照组41例，静脉滴注或口服氟康唑400mg／d。两组均于预处理开始预防性用药至移植后75d，并发GVHD患者则根据需要延长伊曲康唑或氟康唑使用时间。预处理过程中或移植后患者发生感染，立即给予感染部位微生物检查，降钙素原和半乳甘露聚糖抗原检测，呼吸道感染者行胸部CT检查，疑为导管感染者立即拔出导管并行病原学检查，首先经验性给予广谱抗菌药物治疗并根据药敏结果调整抗菌药物。若患者症状无明显改善，根据侵袭性真菌感染诊断标准疑为或证实真菌感染者（包括拟诊、临床诊断或确诊），则立即终止伊曲康唑或氟康唑预防性用药，改用伏立康唑、脂质体两性霉素B或卡泊芬净等抗真菌治疗。

1.2.5 真菌感染的诊断 真菌感染的诊断分为拟诊、临床诊断和确诊，根据中国《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则》［7］的诊断标准进行诊断。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 侵袭性真菌感染分析 随访至HSCT后180d，伊曲康唑组有5例患者发生IFI，均为临床诊断，感染部位均在肺部。氟康唑组有8例患者发生IFI，确诊2例，临床诊断6例，其中肺部感染5例，血液感染者2例，肠道感染者1例。伊曲康唑组和氟康唑组IFI的发生率分别为7.2%（5／69）和19.5%（8／41），差异有统计学意义（P＜0.05）。13例发生IFI患者有12例为非亲缘供者移植或单倍体移植，其中7例合并Ⅲ～Ⅳ度GVHD，仅有1例患者为同胞HLA全相合供者移植且未发生严重GVHD。

2.2 侵袭性真菌感染后疾病转归 发生侵袭性真菌感染后，立即终止预防性伊曲康唑或氟康唑用药，根据药敏试验或经验性改用其他广谱抗真菌药物治疗。随访至HSCT后180d，伊曲康唑组5例患者中有2例死于肺部真菌感染呼吸衰竭，真菌相关病死率2.9%（2／69）。氟康唑组8例患者有3例死亡，均死于肺部感染，真菌相关病死率7.3%（3／41）。因为病例数较少，两组真菌感染病死率差异无统计学意义。

2.3 药物不良反应 伊曲康唑组患者治疗过程中出现与药物相关的恶心、呕吐、轻微腹泻等胃肠道症状13例，肝功能损害4例、顽固性低钾血症1例，不良反应发生率26.9%（18／67）。氟康唑组患者3例出现氨基转移酶较基线升高2倍以上，不良反应发生率7.0%（3／43）。氟康唑组药物总体不良反应和胃肠道不良反应发生明显低于伊曲康唑组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但是上述不良反应可逆，经对症治疗或停药后均可得到缓解。两组患者均无明显肾脏、心脏毒性发生。

3 讨 论

氟康唑是安全有效的经典的真菌感染预防药物，它可以显著降低Allo-HSCT患者IFI的发生率、IFI相关病死率和总病死率。但是随着移植方式的改变和预防性真菌治疗的常规开展，IFI的流行病学特点发生了显著改变，对氟康唑耐药的光滑念珠菌和克柔念珠菌以及氟康唑不敏感的曲霉菌引发的IFI逐渐增多，并且出现了少见的真菌菌属［8］。伊曲康唑是广谱的唑类抗真菌药物，其抗菌谱可以覆盖念珠菌，对曲霉菌也有较好的疗效。Glasmacher等［9］对13个临床随机对照试验中3 597例恶性血液病合并粒细胞减少患者的真菌预防治疗进行Meta分析发现：足量伊曲康唑（静脉200mg／d，口服液400 mg／d）预防性应用，可以降低患者IFI发生率53%、降低IFI相关病死率47%；与氟康唑相比，伊曲康唑可以显著降低侵袭性曲霉菌的感染率。Robenshtok等［10］对器官移植后IFI的系统评价结果也提示，伊曲康唑在降低曲霉菌感染发面优于氟康唑。但是Marr等［11］的研究中伊曲康唑相对于氟康唑却没有显示治疗的优势。本研究结果显示，Allo-HSCT患者采用伊曲康唑预防真菌感染与氟康唑预防治疗相比，可以显著降低真菌感染的发生率。有研究显示，抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）的使用以及重度GVHD的发生是Allo-HSCT患者IFI发生的极高危因素［12］。本研究中13例发生IFI患者有12例为非亲缘供者移植或单倍体移植，均采用ATG预防GVHD，其中7例合并Ⅲ～Ⅳ度GVHD应用糖皮质激素治疗，结果与文献报道一致。

与氟康唑比较，伊曲康唑的胃肠道不良反应增加。伊曲康唑口服液是伊曲康唑与环糊精包合制备，提高了伊曲康唑的吸收和生物利用度，但是环糊精在肠道中的渗透作用，可以引起轻微的腹泻，增加了伊曲康唑的胃肠道不良反应。在本研究中对于胃肠道反应明显的患者，尤其在预处理期间，尽量采用静脉输注方式，胃肠道症状缓解后改为口服，恶心呕吐等症状加重时又调整为静脉用药，这样增加了患者用药的依从性，保证治疗不中断。这也是本组患者预防IFI取得满意疗效的重要原因。日本学者 Wada等［13］改良伊曲康唑口服液的形状，采用果冻状伊曲康唑可以改善口感，同样可以增加患者服药的依从性。伊曲康唑在本研究治疗过程中发生的其他不良反应，如低钾、轻度肝功能损害，对症治疗后均能缓解。由于伊曲康唑是细胞色素酶P450家族3A4（CYP3A4）的底物，会增加同为该酶底物的环孢霉素等免疫抑制剂的血药浓度，在使用过程中应定期检测环孢霉素等药物的血药浓度，及时调整药物剂量，避免环孢霉素浓度过高增加对肝、肾功能的损害。

本研究结果显示，Allo-HSCT患者采用伊曲康唑预防真菌感染是一种安全、有效的方法，与经典的氟康唑预防治疗相比，可以显著降低真菌感染的发生率，值得在临床广泛应用。美国感染病学会（IDSA）、欧洲白血病感染会议（ECIL）和国内血液病患者侵袭性真菌感染的诊治指南推荐伊曲康唑用于可耐受药物不良反应的患者中使用［7］。接受异基因造血干细胞移植患者，应该结合患者的具体情况，采取个体化真菌预防措施。对于同胞HLA全相合移植且无GVHD发生患者，可以用氟康唑预防治疗，也可选用伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类和米卡芬净等棘白菌素类广谱抗真菌药物；对于IFI感染高危患者（非亲缘供者移植和亲缘HLA不全合供者移植，以及合并重度GVHD使用糖皮质激素者）侵袭性曲霉菌的感染机会增加，预防真菌治疗应以能覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物为主。

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