难治性心衰的治疗进展

李永刚，滕国旗

(1.天津市宝坻区疾病预防控制中心，天津宝坻 301800;2.天津市宝坻区中医院)

过去20年，由于对心力衰竭的病理生理机制的深入了解，显著提高了心力衰竭的治疗效果，许多患者延长了存活时间，同时也改善了生活质量，但仍有部分心衰患者对传统药物治疗反应差，这部分患者称为难治性或顽固性心力衰竭。难治性心力衰竭尽管应用血管活性药物可以改善心肌收缩力和周围血管扩张状态，但其长期静脉注射治疗和间歇静脉注射对生存有害。本文总结近年对难治性心力衰竭的治疗情况，综述如下。

1 既往诊断和治疗的重新评估

对心力衰竭的病因和诱因，尤其可治疗的病因和使心力衰竭持续的心外因素，如冠心病、心瓣膜病、感染性心内膜炎及甲状腺功能亢进或减退、各类贫血等进行重新评估，并对其病因做针对性治疗。

2 静脉使用血管扩张剂和正性肌力药物

吴建生等[1]研究表明，采用硝普钠联合多巴酚丁胺能使心肌收缩力增加，并减轻心脏负荷，提高左心室射血分数，改善患者临床症状，提高患者生活质量，有效治疗难治性心衰。

最近几年，国外应用奈西利肽治疗心力衰竭，奈西利肽是一种人工合成的BNP，可以改善血流动力学异常，提高心脏指数和脉搏量，从而缓解患者呼吸困难等心衰症状。国内也开始了奈西利肽治疗心力衰竭的研究。付士辉等[2]研究发现，奈西利肽在有效治疗心力衰竭的同时，并未引起血压的下降，治疗后白蛋白轻度升高，白蛋白轻度升高反应了合成代谢的改善，但可能对肾小球灌注压和滤过率发生一定影响。

顽固性心力衰竭患者由于临床状况恶化，需要迅速改善血液动力学，挽救生命。口服血管活性药物，虽然使用方便，但起效慢，临床上常采用静脉注射正性肌力药物和血管扩张剂，并多以一种正性肌力药物和一种血管扩张剂联合应用，以改善心功能、利尿并稳定临床状况。

国内外多篇报道，血管活性药长期静脉注射，虽然短期内改善了心力衰竭症状，但不能降低难治性心力衰竭的猝死率和再入院率，甚至有负性作用[3]。所以，一旦病情稳定，应当及时改为口服药物改善症状，只有在多次治疗仍然病情不稳定的情况下才考虑连续静脉治疗。需要强调的是，即使严重心力衰竭的患者，也不主张长期给予静脉输液治疗。

3 心脏再同步化治疗

心脏再同步化治疗(CRT)是在传统右心房、右心室双腔起搏基础上增加左心室起搏，以恢复房室、室间和室内运动的同步性。CRT可以改善和维持正常的心电激动，维持正常传导顺序，保证心脏协同做功，有利于改善患者心脏的重构，改善患者临床症状[4-5]。设定适当的房室间期，实现房室同步运动，减少二尖瓣反流，延长左室充盈时间，选择最佳的房室延迟时间能有效降低心血管危险事件发生[6]。设定适当的室间间期，避免室间隔矛盾运动，增加心排量;通过刺激左室较晚激动部位的心肌,使左室心肌同步收缩,同时改善左室舒张。

MUSTIC、MIRACLE、COMPANION、CARE-HF 研究证实，早期的CRT可以使左室收缩不同步引起的中重度心力衰竭患者的症状改善，减少再住院率与死亡率[7-9]。循证医学证据确立了CRT在心力衰竭中的治疗地位。由于心衰患者心脏性死亡的常见原因为进行性心衰或心源性猝死，ICD能显著降低猝死的发生，故在CRT应用的基础上也开展了联合CRT和ICD功能的CRT-D研究，如MIRACLE ICD、CONTAKO-CD研究。上述研究均肯定了CRT治疗心衰的显著疗效，但CRT的高额费用即使在发达国家也难以普遍承受，因此，如何准确选择对CRT有反应的患者显得十分重要。心脏传导不同步对心脏电生理和心脏机械活动产生明显的影响。心衰患者合并传导异常，引起房室、室间和室内运动不同步。房室不同步在心电图上表现为PR间期延长，左心室充盈减少引起二尖瓣功能障碍，从而导致二尖瓣反流。左右心室间不同步表现在左束支传导阻滞，右室收缩早于左室，其收缩产生的压力使室间隔左移，而左室收缩延迟，心肌激动时，室间隔处于舒张期，此时左室收缩产生的压力使室间隔右移，导致室间隔的矛盾运动，进一步降低有效心排量。心衰时左室扩大，导致室内传导延迟，引起左室的室内运动不同步，导致心肌收缩力降低,心排量减少,同时，舒张末容量增加,舒张亦不同步，在心电图上往往表现为QRS时限越长。以往相关研究表明，心功能越差，QRS时限越长，患者死亡率越高。

2007年，我国《慢性心力衰竭诊断治疗指南》和2009年中华医学会心电生理和起搏分会制定的《心脏再同步化治疗慢性心力衰竭的建议》[10]均指出，对已接受最佳药物治疗仍持续存在心力衰竭症状、LVEF≥35%、心功能NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级、窦性节律时心脏失同步(目前定义为QRS间期大于0.12秒)患者行CRT(除非禁忌证)列为一类建议。建议尽量选择理想的左室电极导线植入部位，通常为左室侧后壁;术后进行起搏参数优化，包括AV间期和VV间期的优化;尽可能维持窦性心律，实现100%双心室起搏。但仅仅根据心电图QRS波的宽度确定是否存在心脏失同步存在不足。超声心动图可通过多种手段来评价心室及室内的不同步，因此,超声心动图指标常常为CRT/CRTID治疗适应证入选标准，包括M型、多普勒、组织多普勒、实时三维超声心动图。有研究表明，术前通过组织多普勒技术进行病例选择，能够显著降低术后无反应者的比例。但目前各种临床实验的结果之间存在普遍的不一致，没有足够的证据可以表明究竟哪一种超声心动图可以成为入选标准[11]。

目前研究显示，房颤在不同程度心衰患者中的比例占10%-50%，并随心衰严重程度的增加而增加。对心功能Ⅲ级以上患者，符合CRT一类适应证的患者，如行CRT治疗，部分患者需结合房室结射频消融，以保证尽可能高比例的双心室起搏，才能真正发挥CRT疗效。

CRT可导致室性期前收缩、室性心动过速、室颤，临床实验总结，术前应用利多卡因和胺碘酮可减少心律失常发生;术前选择带有自动除颤功能的CRTD，可显著降低CRT患者因室性心律失常导致的住院或病死率升高[12]。

4 血液净化技术

曹占伟[14]经过研究发现，血液透析短时间内显著改善难治性心衰的临床症状。血液净化技术是通过仪器和设备将患者血液引出体外，经过一定程序清除体内某些代谢废物，再将血液引回体内的过程。血液净化用于难治性心衰患者。可以减轻水钠潴留，有效阻断神经体液激素的过度激活，减轻了心脏负荷，减少了对心脏的毒性。王蕴若等[13]认为，血液净化过程中，平均右心房压、肺动脉压、肺毛楔压下降，心排血量增加。

5 体外循环支持装置

可用于严重心脏事件后患(例如心脏部分切除术后休克、心肌缺血)或准备进行心脏移植患者。左室辅助装置诞生于上世纪60年代，随着技术的发展，该装置变得更小、更安全、更持久。左室辅助设备提供了血流动力学支持，可以植入体内，使患者可以走动并出院。国内使用最多的非搏动型心室辅助装置是体外膜肺氧和(ECOM)，需要严格抗凝和持续监测操作，需要专业训练人员。左室辅助装置的应用指征:(1)康复的过渡治疗;(2)终末心衰病人的决策过渡治疗;(3)移植过渡治疗;(4)永久治疗[15]。

6 心脏移植

心脏移植是目前治疗顽固性心力衰竭唯一成熟的外科方法，也是目前唯一根治心力衰竭的方法。心脏移植适应证主要是心脏功能严重受损的患者，最大运动氧耗量小于15ml/min(或小于预计正常值的50%)，或长期依赖于静脉使用正性肌力药的患者。目前，存在的主要问题是心脏移植心脏的来源和排异反应，患者需长期服用免疫抑制剂，承受巨大的经济负担。

7 干细胞移植

张春瑜等[16]研究骨髓自体干细胞移植治疗慢性缺血性心脏病，结果发现能显著改善LVEF(左心室射血分数)及预防左心室舒张、收缩末期容积腔径的扩张，并显著降低慢性缺血性心脏病患者的死亡。该研究提示，直接心肌内注射较经冠状动脉移植对LVEF改善的效果更好。

REPAIR-AMI试验，从德国、瑞典的17个中心入选204例心肌梗死患者，在心肌梗死5天后向患者冠状动脉内直接注入骨髓干细胞，4个月时患者左心室射血分数提高，该治疗对基线LVEF<49%的心肌梗死患者的益处更明显，尽管该试验的规模小，但显示了干细胞治疗有益趋势。正在进行的缺血性心肌病自体成肌细胞移植研究(MAGIC)的二期随机双盲临床试验，预计入选300例患者，目的是确定骨骼肌成肌细胞治疗能否逆转心肌梗死后心肌损害，阻止心力衰竭进展。

从现有的临床试验得出结论，干细胞移植确实能提高心力衰竭患者的LVEF，特别是缺血性心脏病合并心力衰竭。但目前困扰干细胞移植在临床广泛应用的主要问题是，干细胞存活率低和安全问题。李红海等[17]研究发现，干细胞在体内存活率约为8%，移植细胞大量丢失与心肌梗死相关区域的炎症反应存在一定的相关性。

8 结语

综上所述，难治性心力衰竭患者在静脉输注血管活性药物、CRT、血液净化、体外循环装置等只能暂时缓解患者心衰症状，挽救患者生命，不能长期解决心力衰竭根本问题。随着各临床实验的不断深入，移植技术、抗排斥药物不断进展，干细胞移植和心脏移植会得到普遍应用，能大幅度降低死亡率，并减少再住院率，改善生活质量，前景光明。

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