苯磺酸左旋氨氯地平片的制备和质量控制

吴雯君 郭江萍 李鹏

（上海禾丰制药有限公司 上海 201206）

苯磺酸左旋氨氯地平是现今临床应用广泛的钙离子拮抗剂，临床上用于高血压、心绞痛的治疗。研究证实苯磺酸左旋氨氯地平由于去掉了右旋成分，在有效保留外消旋氨氯地平的降压活性的同时，使临床服药剂量减少了50%，类似容易引起水肿等不良反应也明显减少。大量临床实践表明苯磺酸左旋氨氯地平是长效、安全、有效的药物，在临床上有较好的治疗效果[1]。目前已发表的一些论文[2-3]尚未对原研制剂的上市样品进行详细的溶出曲线比对。本文对苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法进行了筛选及优化，并对其质量和稳定性进行了各项考察。鉴于样品溶出曲线能较好地体现出药品的内在质量，我们在不同溶出介质中进行了溶出度对比试验，并与原研制剂进行了f2值的比较。

1 仪器与试药

1.1 仪器

G10实验性多功能湿法制粒机（深圳信宜特科技有限公司）；V型高效混合机（无锡市明海粉体机械设备厂）；TG-Z-F-Ⅱ型烘箱（江阴干燥设备制造公司）；ZP35型压片机（上海威圣机械设备有限公司）；DPP-250Ⅱ自动泡罩包装机（江南包装机械有限公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司）；WATERS高效液相色谱仪（Waters 486/515，美国Waters公司）；

1.2 试药

苯磺酸左旋氨氯地平原料药（山东新时代制药有限公司，批号：100502）；苯磺酸左旋氨氯地平片对照品（施慧达，批号：111218）、自制品（批号：111201）；微晶纤维素（湖州展望药业有限公司，批号：20100429）；乳糖（上海宏运化工制剂辅料有限公司，批号：20100307）；硫酸钙（嘉兴市白浪淀粉制品有限公司，批号：20110106）；羟丙纤维素（浙江中维药业有限公司，批号：110101）；硬脂酸镁（浙江中维药业有限公司，批号 ：101201）。

2 片剂的制备

2.1 处方

参考苯磺酸氨氯地平的制备工艺与质量标准研究[4]，选择5%润滑剂与1%崩解剂。在所进行的处方筛选实验（表1）中发现，使用30%的酒精溶液也能作为很好的黏合剂，且更能有效地控制成本。其次，考虑到片重很轻，最后选取φ5.5浅弧冲模进行压片，所得片剂大小、厚度均较适合老年患者服用。乳糖相对于其他辅料压缩成型更好，片剂表面光亮美观，硬度大，溶出度好。

表1 处方筛选1)(mg)

各处方制得的片剂性状分别为处方1：硬度不足，片面毛麻；处方2：直压条件下粉体流动性不佳；处方3：崩解时间过长；处方4：颗粒流动性好，片剂各项指标良好；故选择处方4。

2.2 制备工艺

苯磺酸左旋氨氯地平、硬脂酸镁分别过80目筛备用；硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素分别用60目筛过筛备用；按处方称取各原辅料。将微晶纤维素、乳糖、硫酸钙和羟丙纤维素混合均匀，然后将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平分级扩散至辅料中。将物料投入多功能湿法制粒机，开启搅拌，倒入30%酒精溶液适量，开启剪切15 min，停机，如软材呈块状，即已制成软材。用18目筛制得湿颗粒，置于70 ℃烘箱内干燥2.0±0.5 h，干颗粒经16目筛整粒。加入处方量硬脂酸镁，投入V型槽混机混合20 min。取样，测定颗粒含量、水分。颗粒含量控制在2.85%～3.15%，水分控制在2%～5%。用φ5.5浅弧冲模压片，即得。

2.3 制备工艺的选择

在早期的试制过程中，曾考虑原料与辅料混合均匀后直接压片，但由于粉体的流动性不佳，不能自然落入料斗中。因此，处方工艺选定为湿法制粒后进行压片。

在黏合剂的选择过程中，添加5%的羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂，所制得的片剂崩解时间大大延长，介于10～12 min，很有可能影响到成品的溶出度；后改用30%乙醇作润湿剂制粒，制得片剂光亮白洁，脆碎度、崩解度佳。因此，制粒过程中使用30%乙醇作为润湿剂。

2.4 外包材的筛选

取苯磺酸左旋氨氯地平片自制品作影响因素考察。

分别置于光照4 500 Lx±500 Lx、高温60 ℃条件下放置10 d，并于第0、5、10 天考察各项指标（表2）。

表2 苯磺酸左旋氨氯地平片影响因素试验

自制品于各影响因素条件下放置10 d，光照10 d后有关物质明显上升，说明光照对药品的影响较大，而0 d、高温、高湿考察的各项指标均符合规定。鉴于苯磺酸左旋氨氯地平片对于光照的环境十分敏感，因此，在内包材选择时，使用单铝有色泡罩包装(避光处理)。其最大的优点是便于携带，可以减少药品在携带和服用过程中造成的污染，而且泡罩包装在气体阻隔性、透湿性、卫生安全性、生产效率、剂量准确性和延长药品的保质期等方便也具有优势。

3 质量控制

3.1 含量测定

3.1.1 色谱条件

色谱柱 Agela Promosil C18（4.6 mm x 250 mm，5µm）；以甲醇-0.03 mol/L磷酸二氢钾溶液（75∶25）为流动相；检测波长为238 nm；理论板数按左旋氨氯地平计算应不低于500，流速1.0 ml/min，柱温为30 ℃，进样量为 20 µl[5]。

3.1.2 溶液的配置

精密称量苯磺酸左旋氨氯地平片对照品17 mg，置100 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5 ml，置50 ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取自制品10片，精密称定，研细，取适量（相当于左旋氨氯地平2.5 mg），分别置200 ml量瓶中，加水10 ml，振摇，加流动相80 ml，超声处理30 min，冷却至室温后，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。取续滤液作为供试品溶液。

3.1.3 辅料空白试验

按处方量精密称取各辅料，混匀，精密称取相当于1粒量的辅料，按含量测定方法测定。结果表明，辅料对苯磺酸左旋氨氯地平的测定没有影响（图1）。

图1 空白辅料图谱

3.1.4 线性关系考察

精密称取苯磺酸左旋氨氯地平片对照品加流动相制成（13.6、15.3、17.0、18.7、20.4 µg/ml）苯磺酸左旋氨氯地平标准溶液，分别取20 µl注入液相色谱仪，记录色谱峰面积。以左旋氨氯地平的峰面积为均值对进样浓度进行线性回归，回归方程为Y=45.14X+16.12（r=0.999 0）。结果表明，苯磺酸左旋氨氯地平质量浓度在13.6～20.4µg/ml范围内与峰面积线性关系良好。

3.1.5 精密度试验

取对照品溶液连续进样6次。结果峰面积的RSD为0.55%，表明该方法的精密度良好。

3.1.6 稳定性试验

取同一批样品的供试品溶液，分别于0、2、4、6、8、24 h进样含量测定，结果依次为98.4%、98.1%、98.7%、98.4%、98.4%和97.4%，RSD=0.45%，表明苯磺酸左旋氨氯地平溶液在24 h内稳定。

3.1.7 回收率试验

精密称取对照品适量，按处方比例加入辅料，照供试品溶液制备方法制成待测溶液，进样20 µl，测定含量并计算回收率（表3），结果表明该方法回收率良好。

表3 回收率试验结果

3.1.8 样品测定

分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液（3个批号）各20 µl，分别注入高效液相色谱仪，按上述色谱条件测定峰面积（图2），以外标法计算含量，结果3批样品中左旋氨氯地平含量分别为99.3%、99.2%、99.3%（n=2）。

图2 样品测定色谱图

3.2 溶出曲线的测定

取自制品，分别以pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0醋酸-醋酸钠缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、水各900 ml作为释放介质，转速为75 r/min，在37 ℃条件下，依法操作，在5、10、15、20、30 min时，取溶液滤过，作为供试品溶液；另精密称取对照品约19 mg，置100 ml量瓶中，加甲醇稀释到刻度，摇匀，精密量取1 ml加入50 ml量瓶中，加入各溶出介质至刻度，摇匀，作为对照品溶液。色谱柱同上，以0.7%(v/v)三乙胺溶液（用磷酸调pH至3.0）-甲醇-乙腈(5∶3∶2)为流动相，检测波长为237 nm，设定柱温为35 ℃。每次进样量为25 µl，测定溶出曲线（图3）。经计算，供试品与对照品在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8和水的溶出介质中的相似性f2因子分别为76、71、77和68，均大于50，表明我公司的自制样品与“施慧达”质量特性基本一致。

图3 溶出曲线比较

3.3 结果

以上结果表明，使用高效液相色谱法测定苯磺酸左旋氨氯地平片的含量及溶出度是准确可行的，可有效控制苯磺酸左旋氨氯地平片的质量。用本文所述方法制备的苯磺酸左旋氨氯地平片与上市样品体外溶出基本一致，质量无差异。

4 讨论

在早期的试制的过程中，曾考虑原料与辅料混合均匀后直接压片，但由于粉体的流动性不佳，不能自然落入料斗中。因此，处方工艺选定为湿法制粒后进行压片。在黏合剂的选择过程中，添加5%的羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂，所制得的片剂崩解时间大大延长，介于10～12 min，很有可能影响到成品的溶出度；后改用30%乙醇作润湿剂制粒，制得的片剂光亮白洁，脆碎度、崩解度佳。

由于生物等效性试验绝大部分情况是选用身体状况良好的年轻男性，而患者则可能以年老、体质虚弱者居多。出于实际情况和人道主义出发，无法选用年老、体质虚弱者来做生物利用度试验。故可考虑通过对体外溶出度的严格试验来推断药品在这些人群体内的生物利用度，从而达到提高药物内在品质的目的[6]。

本次实验中溶出曲线试验装置是模拟人体消化道器官，转篮和桨板以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。可在不同的pH条件下，模拟出不同胃酸分泌患者不同吸收部位的情况。从四条溶出曲线测定的结果中可以看出，本公司研发的苯磺酸左旋氨氯地平片在30 min内累积溶出度均≥80%，可见无论是在胃酸缺乏的老年患者，还是体质虚弱的患者体内，本公司生产的苯磺酸左旋氨氯地平片均能达到较优的生物利用度。将其与原研制剂“施慧达”f2因子的四条曲线进行比较，均大于50。可见质量特性对比研究结果一致。大大提高了生物等效性试验成功的几率。

我们对苯磺酸左旋氨氯地平片制备和质量控制的研究提高了药品内在品质，促进了制剂工艺的深入研究，避免了“低水平重复”现象的发生。

[1]苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识[J]. 中华内科杂志 , 2010, 49(11)：487-489.

[2]朱建坤. 苯磺酸左旋氨氯地平原料药与片剂制备[D]. 山东大学, 2010.

[3]马丽, 王从品, 朱星光, 等. 苯磺酸左旋氨氯地平口崩片的制备及质量控制[J]. 中国医药工业杂志, 2009, 40(7):502-503, 516.

[4]肖华, 王颖. 苯磺酸氨氯地平片的制备工艺与质量标准研究[J]. 药物研究, 2007, 16(4): 31-32.

[5]国家药典委员会. 中华人民共和国药典(二部)[M]. 北京：中国医药科技出版社, 2010: 附录XD.

[6]谢沐风. 简介日本“药品品质再评价”工程（溶出度研究系列一）[J]. 中国药品标准, 2005, 6(6): 42～46.