胃食管反流源性哮喘发病机制的研究现状

朱 莎，李 芳

(1.大连医科大学 七年制2009 级，辽宁 大连116044;2.大连医科大学 基础医学院 免疫教研室，辽宁 大连116044)

胃食管反流疾病在临床上十分常见，其是指胃十二指肠内容物反流至食管引起的不适症状和(或)组织学改变。哮喘是气道的一种慢性变态反应性炎症性疾病［1］。

在美国，经过对退伍军人管理局中的100 000名军人进行随机调查，发现患哮喘患者中有65%的人患有胃食管返流病［2］。而在临床上，同时患上这两种疾病纯属巧合还是因为这两种病在病理上存在着某种联系呢?

大多数呼吸科医生对此病的认识相当不足，再加上发病过程中患者过于关注哮喘的症状，而忽略了伴随的烧心、反酸等其他症状，极少患者能够主动到消化科就诊。它的误诊误治给患者带来了一定的不利。

1 反流的发病机制

1.1 下食管括约肌压力的降低

当下食管括约肌压力降低(＜6 mmHg)时可引起食管反流［2］。其因素包括食物(如高脂肪、巧克力、咖啡、酒精、碳酸饮料、薄荷等)［3］、药物(钙离子拮抗剂、地西泮、抗胆碱能药、茶碱、多巴胺受体激动剂等)和某些激素(胰高血糖素、促胰液素等)等。

1.2 胃食管交界处结构改变

胃食管交界处的重要结构保证了抗反流功能，包括胃食管括约肌、膈肌脚、膈食管韧带等［4］。胃食管括约肌保证内部力量，而膈肌脚保证外部力量，这两种力量通过膈食管韧带在结构上叠加固定从而形成一个强有力的抗反流力量。常见的异常为食管裂孔疝。

1.3 食管清除能力的降低

其中包括食管的蠕动、食团的重力作用和唾液的中和。当食管清除能力下降时胃酸与食道黏膜的接触时间增加极易造成食管炎，如此恶性循环使食道的清除能力进一步下降。其中蠕动最重要，食管裂孔疝患者因下食管括约肌在横隔上，膈肌松弛时发生反流，膈肌收缩时反流物不易排空。

1.4 胃排空的延迟

当食用一些药物比如阿片类、食物如高脂肪等时胃排空延迟造成胃食管压力梯度增加同时胃内容物增加、胃分泌物增加，从而大大增加了胃食管反流的机会［5］。

1.5 其他原因

婴幼儿、妊娠期妇女、肥胖者等因为特殊的生理器官结构和位置更易发生反流。同时由于糖尿病、硬皮病、高胃酸分泌状态等全身疾病，其胃食管反流病的几率也大大提高［6］。

2 胃食管反流引起哮喘的机制

2.1 反流物被吸进肺内

胃内容物(微量或大量)可经会厌至声门反流入气管直接刺激气管和支气管黏膜引起炎症及支气管痉挛。有研究者提出在人类的食管上端在反流状态下形成潜在的功能性闭塞区，呈现鸟嘴样。反流物最易形成雾状或微滴样的带酸和酶的雾状喷射，根据微吸入机制，使气管内pH 值下降，通过轴索反射引起支气管痉挛，肺阻力增加，同时进入气道的胃内容物刺激并损伤呼吸道黏膜，产生化学性炎症［7-8］。实验表明酸化的食道在炎症过程中可以引起P 物质(一种速激素，可以引起平滑肌的收缩和血管的通透性增高)含量的大大提高，因此这种由周围神经产生并释放的P 物质(剂量依赖性)可以引起肺阻力的增加［9］。

同时研究发现，哮喘患者发生胃食管反流疾病的风险大大增加。最可能的原因是哮喘患者长期反复的气道阻塞和肺的过度充气致使胸腔的负压增大，腹内压增高，胸腔压力梯度增大，同时用力吸气会使哮喘患者的膈肌位置下降改变膈肌脚的几何学位置从而影响它的功能，使食管下括约肌的张力降低。从而降低食管下段压力，使食管下端括约肌张力减低，致使哮喘患者的胃食管反流发生和加重［10］。

那是否可以通过控制胃食管反流来治疗哮喘呢?尽管很多纵向研究表明长期治疗胃食管反流病对于胃食管反流病相关的哮喘不论在症状上还是功能上都有很大提高，但是也有一些结果并不是这样［11-13］。最近有人通过回顾性研究提出治疗哮喘时同时采用PPI 常规治疗，通过对哮喘患者早晨呼气峰流速值的统计学分析发现对照组与实验组在统计学上只有很小的差异，对于指导临床用药意义不大。对于哮喘患者控制胃食管反流是否有临床意义现在还不是很清楚［14］。

2.2 支气管扩张药引起的反流加重

治疗哮喘常用支气管扩张药物(如β -肾上腺素激动剂、茶碱类、高剂量的口服皮质激素)，这些药物在松弛气管平滑肌的同时也松弛了食管括约肌［15］，降低食管下括约肌的张力，减弱了食管括约肌阻止反流的功能和作用。应用茶碱类药物治疗哮喘时可以增加胃酸分泌，加重胃食管反流。研究显示，哮喘患者在茶碱血药浓度达到治疗水平时，其胃食管反流病的患病率高于未达到治疗水平患者。全身使用肾上腺素能制剂也可以降低食管下段括约肌张力，出现反流［16］。

2.3 反流物引发神经反射

迷走神经介导的食管-支气管反射机制。反射机制的组织胚胎学基础为气管与食道有相同的胚胎起源(前肠)，食管的远端为胚胎时期肺的胚芽，两者均为迷走神经支配。同时研究提示在食管与气管间存在迷走神经中介的通路相连通。反流的胃内容物(胃酸，可能还有胃蛋白酶和胆汁)刺激了迷走神经在食管黏膜中的受体，然后迷走神经反射性地引起了支气管收缩。同时当提前给患者使用阿托品后，这种反应就变得不太敏感，气道的反应就变得迟钝，此外食管未充分清除和胃排空延迟都促进了反流［17］。

患病时，哮喘患者的迷走神经反应性增加，因此自主神经调节紊乱可引起食管下括约肌的张力降低从而引起胃食管反流。哮喘时胸内压改变可以使迷走神经功能紊乱，支气管痉挛、肺过度充气和过度充气对肺牵张感受器的刺激，反射性引起食管下段括约肌的松弛，使反流发生［18］。

2.4 反流物浸入气道

气道的高反应性是指气道平滑肌对外界环境刺激产生的过早及过激的收缩反应，支气管对外来刺激物的敏感性增加［19］。气管炎症可以引起气道高反应性同时炎症性介质和气道结构的异常都可以引起气道的高反应性。研究表明气管高反应性是引起哮喘的高危因素。可直接表现在喘息及通气功能的下降［20］。一组研究人员对成年人胃食管返流病患者研究，发现其中有36%的人没有气管症状但其气道处于高反应状态，因此研究人员认为胃食管反流病可增加气道处于高反应的机会［21］。食管反流病可激发气道的高反应性以诱导哮喘的发生。同时当气管吸入酸性物质时，引发炎症可以破坏完整的气道上皮细胞屏障从而使气道处于高反应状态［22］。

3 小 结

胃食管反流和哮喘这两种病在生活中十分常见，同时这两种疾病在发病机制上相互影响，这一恶性循环可致胃食管反流进行性加重和顽固性哮喘加重。本文通过对胃食管反流源性哮喘四种机制的具体分析与研究，让临床医生更加清晰地了解此病从而加强工作效率，使患者的生活质量提高。

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