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核苷(酸)类药物治疗后仍发生肝癌的乙型肝炎肝硬化患者15例分析

2013-03-19王定祥

胃肠病学和肝病学杂志 2013年3期
关键词:卡韦代偿乙型肝炎

王定祥

南通大学附属海安医院感染科,江苏 南通 226600

随着核苷(酸)类药物(NAs)在乙型肝炎肝硬化治疗中的广泛应用,有效的抗病毒治疗可以延缓乙型肝炎肝硬化的病情进展,降低肝癌的发生,但由于肝癌的发生是在多种危险因素单独或协同作用下发生、发展的,即使使用NAs 治疗,乙型肝炎肝硬化仍可进展为肝癌。现将我科2009年1月-2011年9月住院的NAs 治疗后发生肝癌的乙型肝炎肝硬化15例患者的资料报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 15例患者中,其中男12例,女3例,年龄39~72岁,平均年龄(59.5±9.9)岁。乙型肝炎肝硬化的诊断标准依据《慢性乙肝防治指南》中有关乙型肝炎肝硬化的诊断标准[1],肝硬化病史3~15年。肝功能Child-Pugh 评分为A级4例,B级8例,C级3例。肝癌的诊断符合1990年中国抗癌协会制定的标准,诊断至少需2种影像学检查结果证实[2]。有3例甲胎球蛋白(AFP)正常,平均值为(437.6±434.9)ng/ml。

1.2 肝癌分期 根据巴塞罗拉肝病临床中心综合各种分期方法,将肝癌分为早期、中期/进展期、晚期(终末期)[3]。早期肝癌指临床无症状和体征,肝脏出现单个结节直径<2.0 cm,或单个结节直径在2.0~5.0 cm,或3个结节直径均≤3 cm。中期/进展期肝癌指临床上出现症状,肿块直径>5 cm 或多个结节者。晚期肝癌即终末期,伴有黄疸、腹水或远处转移。

1.3 NAs 耐药的判断 采用实时荧光PCR 方法检测HBV DNA 定量结合直接测序检测所有突变来判断NAs的耐药情况。

1.4 抗肿瘤疗效评价 参照2000年颁布的RECIST标准[4],按治疗效果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

2 结果

15例患者中,早期肝癌9例(60.0%),中期/进展期肝癌5例(33.3%),晚期肝癌1例(6.7%)。NAs 服药时间最短为7个月,最长为13年,平均用药时间(3.7±3.2)年。15例患者诊断肝癌时有4例(26.7%)发生NAs耐药,出现病毒学和生化突破。其中7例拉米夫定治疗患者中耐药基因检测发现拉米夫定耐药2例;7例阿德福韦酯治疗患者,2例检测到阿德福韦酯耐药。1例用药13年患者,因耐药先后序贯应用拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦,在恩替卡韦应用2年后出现肝癌,未检测到恩替卡韦耐药。

15例患者中2例肝功能A级的早期肝癌行肝癌切除术,3例行射频消融,8例行肝动脉化疗栓塞,1例行放射治疗,1例晚期肝癌伴大量腹水者未行抗肿瘤治疗。随访观察,死亡2例,1例为39岁的进展期肝癌,1例为晚期肝癌。完全缓解(CR)4例,部分缓解(PR)3例,稳定(SD)5例,进展(PD)1例。

3 讨论

我国多数肝癌发生于乙型肝炎肝硬化的患者,研究表明肝癌的主要危险因素中,HBV 是导致肝细胞癌的主要病因[5]。NAs 具有抑制HBV DNA的复制能力,但对共价闭合环状DNA(cccDNA)无效,有效的NAs 治疗后,外周血中检测不到HBV DNA,而肝脏中仍有乙型肝炎病毒并可能整合到肝细胞基因组上,从而激活致癌基因并使抑癌基因发生突变,且随着NAs治疗疗程延长导致耐药的增加。本文观察到15例使用NAs 治疗的乙型肝炎肝硬化患者在诊断为肝癌时,有26.7%的患者发生NAs 耐药,耐药后HBV 又再度活跃复制,增加了肝炎活动、肝功能失代偿及肝癌的风险。另外乙型肝硬化除HBV 感染外,患者年龄、家族史、饮酒、代谢因素及环境因素等多种因素长期协同作用最后演变为肝癌[6],所以乙型肝炎肝硬化患者在应用NAs 后,仍有进一步进展为肝癌的可能。黄玉波等[7]研究认为NAs对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者能延长其生存期但并不减少肝癌的发生。有学者认为即使发生了HBsAg 清除,特别是肝硬化时间较长、年龄较高者,在HBsAg 清除后数年仍可发生肝癌[8],亦说明肝癌是多因素长期累积的综合结果。本文15例患者,早期肝癌占60.0%,与NAs 治疗的乙型肝炎肝硬化患者有较好的依从性、能定期检查AFP、肝脏彩超或CT 有关。由于肝硬化患者肝功能代偿能力差,仅2例行手术治疗,余12例行非手术治疗,1例晚期肝癌伴大量腹水者未行抗肿瘤治疗。经治疗后获得CR +PR+SD 者共12例,主要是因为绝大多数为早期及进展期肝癌。

由此可见,对于NAs 治疗的乙型肝炎肝硬化患者虽仍有进一步进展为肝癌的风险,但如能加强随访、定期监测,早期发现、早期诊断、及时治疗肝癌,是可以提高患者的生活质量、延长其生存期的。

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