胃肠激素与糖尿病并发胃食管反流病

向 旭 综述，朱海杭 审校

扬州大学临床医院消化内科，江苏 扬州 225001

糖尿病并发胃食管反流病(GERD)是糖尿病常见的慢性并发症之一，其发病机制尚不明确，可能与高血糖自主神经病变、微血管病变、胃肠激素紊乱、平滑肌变性及代谢异常等因素有关。GERD 典型的症状为烧心和反酸，它是由多种因素造成的消化道动力障碍性疾病，其中一过性食管下段括约肌松弛是GERD的最主要发病机制之一。胃肠激素对食管运动有重要的调节作用，当糖尿病自主神经病变时，胃肠道激素分泌紊乱均影响GERD的发生和发展［1］。下面阐述几种常见的胃肠激素与糖尿病并发GERD的关系。

1 提高食管下括约肌(LES)压力的胃肠激素

1.1 胃泌素(gastrin，GAS)

1.1.1 GAS 与LES:GAS 由胃窦G 细胞分泌，其主要生理作用是促进胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃窦和幽门括约肌收缩，延缓胃排空，促进胃运动和消化道上皮生长。此外，GAS 还调节LES 运动［2］，可明显增加食管下括约肌压力(lower esophageal sphincter pressure，LESP)，防止胃食管反流，促进食管平滑肌推进性蠕动。

1.1.2 糖尿病时GAS 在血液中的变化:GAS 刺激胃体壁细胞和主细胞分泌胃酸和胃蛋白酶，直接对胃酸的分泌进行调节，当出现胃黏膜萎缩时，GAS 分泌减少。国内学者黄妙珍［3］发现糖尿病大鼠与正常大鼠相比，血浆GAS 水平下降，组织中下降不明显。张绍刚等［4］研究则发现糖尿病患者的GAS 高于正常人，可能是由于GAS 细胞的分泌主要受迷走神经控制，当糖尿病伴迷走神经病变时，这一抑制作用减弱，故可出现空腹及餐后的高胃泌素血症。

1.1.3 GAS 在GERD 发病中的机制:目前GAS对LES的作用规律的研究结论尚不统一。有人认为GAS增加LESP可能是通过节后胆碱能神经元释放乙酰胆碱作用于LES 上的M2 受体来实现的，但也有研究显示高胃泌素血症与LESP 无明显关系，大多数人LESP是正常的［5］，故GAS 与LESP的相关性尚需进一步研究。

1.2 P 物质(SP)

1.2.1 SP 与LES:SP 是第一个发现的一种脑肠肽，由11个氨基酸残基组成，在整个胃肠道均有分布，主要存在于十二指肠和空肠EC1 细胞内。SP的生理作用可促进LES 收缩和胃肠平滑肌收缩、促进胃肠蠕动等。

1.2.2 糖尿病时SP 在血液中的变化:国内学者林琳等［6］研究发现DM 小鼠血浆和胃窦SP 均低于对照组。吴波等［7］研究也显示1型糖尿病患者血浆SP 明显低于正常人，在伴有胃肠道病变的患者中降低更明显，这可能是由于SP 减少而抑制了胃肠道的免疫调节或与胃肠肽能神经受损有关。

1.2.3 SP 在GERD 发病中的机制:SP 主要通过直接刺激胆碱能神经元和作为非胆碱能兴奋性神经递质作用于食管下括约肌，并激活NO 依赖的抑制性神经通路，而非直接作用于抑制性神经通路，其促进LES 收缩的效能远高于乙酰胆碱。糖尿病患者中SP 含量降低，LESP 降低，导致GERD的发生。

1.3 胃动素(motilin，MTL)

1.3.1 MTL 与LES:MTL 由Mo 细胞分泌，分布于小肠，是22个氨基酸组成的多肽。它有促进胰液、胃蛋白酶的分泌、消化道平滑肌运动及LES 收缩的作用［8］。另外，有研究发现MTL可能在GERD的发病机制中起着非常重要的作用［9-10］，在很多GERD患者中，空腹MTL 水平较正常人降低，LES 压力越低的患者MTL 水平也越低。

1.3.2 糖尿病时MTL 在血液中的变化:黄妙珍［3］通过实验表明糖尿病大鼠与正常大鼠相比，血浆和组织中MTL 水平均低下，与既往报道的糖尿病患者结果一致。林琳等［6］研究则显示糖尿病大鼠血浆中MTL 含量的升高和胃窦中含量的降低，可能MTL 通过内分泌方式影响胃肠运动。吴波等［7］的研究结果也显示，糖尿病胃肠病变患者血浆MTL 水平升高，且与糖尿病的病程呈正相关。可能与以下因素有关:糖尿病自主神经病变，使得MTL 通过胆碱能神经引发胃肠运动受阻;糖尿病患者MTL 活性降低，减弱了其对胃肠平滑肌的直接作用;高血糖减少了对胃肠激素分泌的抑制而使MTL 升高;胃排空延迟所致的胃潴留导致胃壁持续扩张和松弛，使MLT 代偿性增加。

1.3.3 MTL 在GERD 发病中的机制:MTL 主要通过作用于平滑肌上的MTL 受体，导致平滑肌收缩，增加LESP。MTL对下食道括约肌作用呈剂量依赖反应，促胰液素可抵消MTL对LES的作用。

2 降低食管下括约肌压力的胃肠激素

2.1 血管活性肠肽(vasoactive imestinal polypeptide，VIP)

2.1.1 VIP 与LES:VIP 是从小肠黏膜中提取的一种直链肽，由28个氨基酸残基组成，属于神经递质的一种，主要存在于中枢神经和肠神经系统中。VIP 兼具激素、神经递质等作用，可松弛胃肠道平滑肌、抑制LES 张力等［11］。

2.1.2 糖尿病时VIP 在血液中的变化:林琳等［6］研究发现DM 鼠血浆VIP 升高，且与AC 收缩频率呈负相关，与文献报道一致，但胃窦VIP 无明显改变，且与胃窦运动无显著相关性。杜立峰等［12］研究则发现在糖尿病患者血浆中VIP 质量浓度与正常对照组相比无明显差异，说明VIP可能与糖尿病患者的胃肠功能紊乱无关。可能由于VIP 释放受多因素的影响，多种激素对VIP 分泌的影响不尽相同，抑或存在某些实验因素的影响或目前尚未清楚的作用机制。

2.1.3 VIP 在GERD 发病中的机制:VIP 作为一种调节LESP的神经递质，随着其在血浆中的浓度升高，LESP 降低［13］。有研究表明食管下括约肌的舒张是由迷走神经纤维末梢释放的VIP 介导的，VIP 通过与其细胞膜上的受体特异性结合，使细胞内cAMP 含量增高，细胞Ca2+内流，使一氧化氮合酶(NOS)的Ca2+/CaM 活化，从而使NO 合成增加，通过刺激NO 产生而发挥其作用［14］。此外，VIP对SP和拟胆碱药物引起的LESP 增高均有抑制作用。

2.2 胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)

2.2.1 CCK 与LES:胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)主要由十二指肠和空肠黏膜中I 细胞或CCK 细胞分泌，是一类分布广泛而且含量丰富的胃肠肽类激素。其主要生理作用是刺激胰液分泌和胆囊收缩、增强小肠和结肠的运动、抑制胃排空、促胰腺外分泌和收缩LES等［15］。

2.2.2 糖尿病时CCK 在血液中的变化:国内学者李佃贵等［16］通过研究发现糖尿病大鼠血浆和胃肠组织中胆囊收缩素含量增高。乙兵［17］的研究结果亦显示糖尿病大鼠血浆CCK 较正常对照组升高。然而此结论与国外一些报道不一致，考虑与糖尿病状态下血糖升高、血浆生长抑素含量降低、对胃肠激素分泌的抑制作用减弱有关。

2.2.3 CCK 在GERD 发病中的机制:CCK对LES 动力的作用取决于多种因素，其中可能包括胃机械性刺激感受器和迷走神经传入纤维中CCK 受体的启动。CCK 降低LESP 是通过内源性激素来实现的，而CCK拮抗剂减少TLESR 是通过外周CCK-A 受体途径实现的。CCK对LES的松弛作用可能与促进局部神经释放VIP和NO 有关。

2.3 生长抑素(somatostatin，SS)

2.3.1 SS 与LES:SS 是存在于胃黏膜、胰岛、胃肠道神经、垂体后叶和中枢神经系统中的肽激素，参与抑制胃酸、胰液、肝胆汁、消化酶等分泌及胃肠蠕动等。生理剂量的SS可刺激食管收缩、降低LESP 并可抑制GAS、MTL等胃肠激素的分泌。

2.3.2 糖尿病时SS 在血液中的变化:林琳等［6］通过实验发现DM 鼠血浆和胃窦中SS 均增高。多种激素可影响SS的分泌，如VIP 促其分泌，SP 抑制其分泌。李佃贵等［16］则报道糖尿病大鼠与正常大鼠相比，SS血浆含量显著降低，胃肠组织含量则显著增高。乙兵［17］的研究结果亦显示糖尿病大鼠血浆SS 水平降低，CCK、MOT 水平升高，可能的原因是高血糖使SS分泌减少，致使其对CCK、MOT的抑制作用减弱以及糖尿病植物神经功能病变等。

2.3.3 SS 在GERD 发病中的机制:SS 是对胃肠运动有广泛抑制作用的脑肠肽，它与平滑肌SS 受体结合，抑制乙酰胆碱释放，或作为肠神经系统神经递质参与胃肠下行抑制性运动反射，抑制平滑肌收缩。人体注射生理剂量的SS 后可显著抑制胃排空，推测SS可能以内分泌和旁分泌方式作用于胃肠平滑肌细胞。SS还选择性抑制LES中的兴奋性神经元但不抑制SP 引起的LES 收缩。

2.4 胰高血糖素

2.4.1 胰高血糖素与LES:胰高血糖素是胰腺A 细胞分泌的一种29 氨基酸残基单链多肽，在促进糖元分解、异生、提高血糖浓度方面起到了关键性作用。此外，它还能抑制胃、小肠、结肠蠕动及静息和胃泌素激发的LESP。

2.4.2 糖尿病时胰高血糖素在血液中的变化:黄妙珍［3］的实验结果显示模型组大鼠血浆中胰高糖素水平较正常组升高，可能是由于高血糖继发性引起胰高血糖素的分泌，胰高血糖素分泌增加的同时引起GAS、MTL 分泌降低，减少胃肠蠕动。韩刚等［18］的研究结果也显示，糖尿病伴自主神经病变时，血浆中胰高血糖素常升高。

2.4.3 胰高血糖素在GERD 发病中的机制:胰高血糖素降低LESP的作用被认为是多方面的，它对GAS的作用既为竞争性，又为非竞争性，前者降低其与食管下括约肌受体的亲和力，后者抑制其效应。糖尿病患者中胰高血糖素含量升高，LESP 降低，导致GERD的发生。

3 结论与展望

总之，糖尿病并发GERD 是多种胃肠激素共同作用的结果，当提高LESP的胃肠激素的作用小于降低LESP的胃肠激素的作用时，食管下括约肌松弛，易导致GERD的产生。目前糖尿病合并GERD的发病机制还不完全清楚，特别是临床研究报告极少，迫切需要对其进行更深入的研究，为糖尿病并发GERD的诊断、治疗提供新的思路和方法。

［1］Kong W，Sun K.Roles of gastrointestinal hormone in functional disorder of colon in diabetes［J］.World Chinese Journal of Digestology，2006，14(5):519-521.孔维，孙侃.胃肠激素与糖尿病结肠功能紊乱［J］.世界华人消化杂志，2006，14(5):519-521.

［2］Yakut M，Kabacam G，Bektas M，et al.The effect of endogenous hypergastrinemia on lower esophageal sphincter pressure and esophageal motility［J］.Hepatogastroenterology，2011，58(112):1989-1992.

［3］Huang MZ.Change of gastrin，motolin，glucagon in plasma and stomach tissue in diabetes rats［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2005，14(4):369-370.黄妙珍.糖尿病大鼠血浆和组织中胃泌素、胃动素、胰高糖素的变化及意义［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2005，14(4):369-370.

［4］Zhang SG，Cheng LF，Bai M，et al.Determination of gastrointestinal hormones in the patients of diabetic gastroparesis［J］.Clinical Medicine of China，2002，18(5):433-434.张绍刚，程留芳，白梅，等.2型糖尿病胃轻瘫患者胃肠激素水平的测定［J］.中国综合临床，2002，18(5):433-434.

［5］Strader DB，Benjamin SB，Orbuch M，et al.Esophageal function and occurrence of Barrett’s esophagus in Zollinger-Ellison syndrome［J］.Digestion，1995，56(5):347-356.

［6］Lin L，Ji M，Zhao ZQ，et al.Effects of neuroendocrine peptides on gastric dysmotility in diabetic mellitus［J］.Modern Digestion ＆ Intervention，2003，8(2):74-77.林琳，计敏，赵志泉，等.四种胃肠激素在糖尿病胃动力障碍中的作用［J］.现代消化及介入诊疗，2003，8(2):74-77.

［7］Wu B，Zheng CQ，Lin LJ，et al.The plasma levels and clinical significance of substance P and motilin in the patients of diabetic gastrointestinal lesions ［J］.World Chinese Journal of Digestology，2003，11(3):367-368.吴波，郑长青，林连捷，等.糖尿病性胃肠病变患者血浆P 物质和胃动素的水平及意义［J］.世界华人消化杂志，2003，11(3):367-368.

［8］Korimilli A，Parkman HP.Effect of atilmotin，a motilin receptor agonist，on esophageal，lower esophageal sphincter，and gastric pressures［J］.Dig Dis Sci，2010，55(2):300-306.

［9］Pendleton H，Ekman R，Olsson R，et al.Motilin concentrations in relation to gastro intestinal dysmotility in diabetes mellitus［J］.Eur J Intern Med，2009，20(6):654-659.

［10］Chen L，Zhang XF，Ku BQ，et al.Effects of acupoint injection of autologous blood on symptoms and plasma motilin and gastrin levels of diabetic gastroparesis patients［J］.Acupuncture Research，2012，37(3):229-232，246.陈立，张新风，库宝庆，等.自体血穴位注射治疗糖尿病胃轻瘫的疗效观察及对血浆胃动素、胃泌素的影响［J］.针刺研究，2012，37(3):229-232，246.

［11］Danese C，Caiola S，Lucia P，et al.Relationship among VIP plasma levels，esophageal dysfunction，and microcirculation in systemic sclerosis［J］.Minerva Med，2000，91(9):185-189.

［12］Du LF，Zhan SQ，Guo XK.The relationship between substance P，vasoactive intestinal peptide and abnormal gastrointestinal transit［J］.Journal of Xi’an Jiaotong University (Medical Sciences)，2003，24(4):363-364，376.杜立峰，展淑琴，郭新奎.P 物质、血管活性肠肽与异常胃肠通过的关系［J］.西安交通大学学报，2003，24(4):363-364，376.

［13］Cheng XW，Zheng QH，Li XL，et al.The research progress of pathogenic relationship between vasoactive intestinal peptide and some gastric motility disorders［J］.Chinese General Practice，2012，15(3):237-241.程晓雯，郑清华，李小玲，等.血管活性肠肽与某些胃肠动力紊乱性疾病的内在关联研究进展［J］.中国全科医学，2012，15(3):237-241.

［14］Kassim SK，El Touny M，El Guinaidy M，et al.Serum nitrates and vasoactive intestinal peptide in patients with gastroesophageal reflux disease［J］.Clin Biochem，2002，35(8):641-646.

［15］Borg J，Melander O，Johansson L，et al.Gastroparesis is associated with oxytocin deficiency，oesophageal dysmotility with hyperCCKemia，and autonomic neuropathy with hypergastrinemia ［J］.BMC Gastroenterol，2009，9:17.

［16］Li DG，Rong SL，Zhang JH，et al.The correlation of MOT，CCK，SS with obstacle of gastrointestinal function in DM rats［J］.Chin J Diabetes，2008，16(9):571-572.李佃贵，戎士玲，张江华，等.糖尿病大鼠胃肠功能障碍与胃动素、胆囊收缩素、生长激素相关性研究［J］.中国糖尿病杂志，2008，16(9):571-572.

［17］Yi B.The correlation of MOT，CCK，SS with obstacle of gastrointestinal function in DM rats［J］.Health Must-Read，2012，11(6):158-159.乙兵.糖尿病大鼠胃肠功能障碍与胃动素、胆囊收缩素、生长激素相关性研究［J］.健康必读，2012，11(6):158-159.

［18］Han G，Li XJ，Tian HM，et al.Study on gastric motility and its relevant factors in Type 2 diabetes［J］.J WCUMS，2001，32(2):296-299.韩刚，李秀钧，田浩明，等.2型糖尿病患者的胃动力学变化及相关因素探讨［J］.华西医科大学学报，2001，32(2):296-299.