幽门螺杆菌感染与肝胆疾病研究进展

沈 洁，梅 璐，冯常炜

1.漯河市中心医院消化内科，河南 漯河 462000;2.郑州大学第二附属医院消化内科

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)首先由巴里·马歇尔(Barry J.Marshall)和罗宾·沃伦(J.Robin Warren)发现，目前有大量文献表明幽门螺杆菌在胃溃疡及胃癌发病中起重要作用。近年来越来越多的临床及实验资料表明，H.pylori感染还参与许多胃肠外疾病如慢性心血管疾病，肝脏及胆道疾病和大肠癌等的发生、发展过程，H.pylorii感染与胃肠外疾病关系引起了广泛的关注。但其在肝胆相关疾病中的作用机理尚未完全清楚。现结合文献将H.pylorii感染与肝胆相关疾病的研究进展作一概述。

1 酒精性肝病

乙醇主要在肝细胞中被乙醇脱氢酶(ADH)分解代谢，除此之外，微粒体乙醇氧化系统(MEOS)以及过氧化氢酶都参与了酒精的分解代谢。而在胃黏膜细胞内的胃乙醇脱氢同工酶大约能分解10%的酒精。幽门螺杆菌能使胃内乙醇脱氢同工酶减少，因此增加了在肝细胞作用的酒精数量，从而增加了酒精对肝脏的损害[1]。但是应该指出，在治疗上消化道症状中使用的西米替丁以及雷尼替丁则会抑制肝脏和胃黏膜的乙醇脱氢酶活性。

2 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。而脂质代谢紊乱所导致的肝细胞内脂质过度蓄积，是NAFLD形成的必备条件。有研究表明H.pylori感染可引起脂质代谢异常。

Kucukazman等[2]研究发现 H.pylori感染的患者TC和LDL水平较非感染者升高，H.pylori感染与TC和 LDL 成正相关。Laurila等[3]研究发现，H.pylori感染患者的TG、TC水平均较正常对照组明显升高，而HDL-C与TC比值较正常对照组显著降低，两者均有统计学意义。H.pylori感染除了引起血浆HDL-C水平明显下降外，还造成了脂蛋白(a)的水平明显升高。且这种升高并非由载脂蛋白A的同质异形体升高所致[4]。徐晖[5]通过对我国 H.pylori感染的 NAFLD 患者的研究发现，H.pylori感染者患NAFLD危险度较非感染者为4.68倍。同时还发现随脂肪变程度加重，H.pylori感染的频率升高(P＜0.01)。说明肝组织脂肪变程度轻重与H.pylori感染也有一定关系;并通过对NAFLD组中H.pylori感染组与非感染组间生化水平的比较，得出H.pylori感染组比非H.pylori感染组血清BMI、TG、LDL、TC水平明显升高，HDL明显下降，提示H.pylori感染可能与肥胖，高甘油三酯血症、高胆固醇血症的发生有关。

3 慢性肝病

自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病，主要包括:自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBS)和原发性硬化性胆管炎(PSC)以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征，常同时合并肝外免疫性疾病。Nilsson等[6]通过DNA原位杂交以及部分DNA测序的方法对肝脏组织中的幽门螺杆菌进行研究。使用特异引物对PBC和PSC[7]为对象进行PCR后，选择20个螺杆菌阳性患者进行两独立PCR分析，结果显示其中9例螺杆菌菌株的16SrRNA和26kDa的表面蛋白与幽门螺杆菌具有高度同源性，这说明它们是同一物种。同时在很多PBC患者的肝脏活检标本中也发现了大量的幽门螺杆菌的遗传物质[8]。但是通过该实验得出的阳性结果仍不能得出螺杆菌在PBC和PSC疾病发病中的作用，但是他们却证明螺杆菌在一定程度上改变了免疫应答过程。Konturek等[9]发现慢性乙肝和丙肝及肝硬化患者中幽门螺杆菌阳性率分别为57%、68%、83%，而在对照组中阳性率为 50%。Stalke等[10]证实慢性肝病患者幽门螺杆菌血清抗体阳性率约为70%，他们使用免疫组化以及分子生物学方法对胃黏膜以及肝脏活组织中幽门螺杆菌抗原及遗传物质进行研究，其中157例中胃黏膜及肝脏组织中都发现了高表达的幽门螺杆菌。

4 胆石症

胆汁与胆固醇的饱和结晶是形成胆结石最主要的病因，然而结晶形成需要糖蛋白、磷脂酶C、免疫球蛋白、转铁蛋白等物质参与。Offner等[11]通过研究证实胆石症患者的胆汁中约有130 kD的活性氨基肽酶，此酶能促进胆固醇结晶形成，约90%以上的H.pylori具有此相似酶。H.pylori通过胆汁的路径目前尚未完全清楚，可能是从十二指肠经Oddi’s括约肌进入，或穿透黏膜直接进入肝门静脉和淋巴管。在动物实验中也证实，细菌抗原进入组织循环后能产生抗体，细菌被肝脏吸收并通过分泌作用也可能进入胆汁。肝内胆管结石在东亚国家发病率较高，Monstein等[12]在胆结石中发现细菌残留物质，约50%与H.pylori具有同源性，同时发现与H.pylori相同的遗传物质，而对照组中却未发现。然而Harada等[13]在胆管上皮细胞中未发现H.pylori遗传物质。Figura等[14]在胆囊胆汁检测到了H.pylori特异性抗体和细菌抗原及基因产物，认为H.pylori是胆囊结石形成的危险因素。而 Fox等[15]对胆囊癌患者标本经特异性的16S rRNA螺杆菌检测和基因序列测定为其他耐胆汁的螺杆菌，提出了其他螺杆菌与胆囊结石、胆囊癌是否有关的问题。

5 原发性肝癌

肝炎病毒(HBV、HCV)的感染可致肝炎、肝硬化，进一步发展为原发性肝癌。Fox等[16]通过沙鼠动物实验发现了一种新的螺杆菌属细菌，即肝螺杆菌(Hh)，它可引起某些品系的小鼠发生慢性活动性肝炎，导致敏感小鼠肝癌;并提出螺杆菌属细菌感染与慢性肝炎、肝癌有关的可能机制。Avenaud等[17]发现，Hh的16S rRNA与H.pylori有非常高的同源性(99%以上)。我国肝癌的病因主要为乙肝病毒HBV和丙肝病毒HCV感染，除黄曲霉素、化学致癌物、寄生虫感染等因素外，约10%的肝癌患者发病原因不明。我国Zhang等[18]利用蛋白质组织学对 H.pylori作用的肝癌细胞株进行研究，发现有7个表达上调和5个表达下调的蛋白质点，但对其蛋白质改变在H.pylori导致肝细胞病理变化中的作用尚不清楚。最近，范学工等对经口接种感染H.pylori的肝癌小鼠进行研究，检测小鼠肝组织癌基因细胞周期蛋白CyclinD1和PCNA mRNA及蛋白表达变化，发现CyclinD1和PCNA明显上升。由于Cy2clin D1和PCNA基因在肿瘤发生、发展中有重要作用，因此认为，H.pylori在肝癌的发展中可能起一定作用。

6 肝性脑病

幽门螺杆菌的细菌表面以及胞质中含有高浓度的尿素酶，这种酶可以在胃肠分泌物的环境中分解尿素，合成氨和碳酸氢盐，而氨则导致了肝性脑病的发生。门静脉中氨的浓度是外周血的5～10倍，更多的铵离子是由肝脏生成的氨基酸和蛋白质所产生。但是产生的铵离子随即在尿素循环中解毒，同时大量铵离子在肌肉活动中被利用，小部分在肾脏里催化酶的作用下合成谷氨酰胺。在低钾血症以及碱中毒的患者中有大量的氨气产生。Suto等[19]通过喂食缺乏胆碱食物造模肝硬化沙鼠模型发现，感染幽门螺杆菌后的肝硬化沙鼠外周及门静脉血液中氨的浓度有显著升高，提出H.pylori感染可能是导致肝性脑病的致病因素之一。但是，这一观点与幽门螺杆菌在肝性脑病中的作用所进行的临床观察是相互矛盾的，所以也有学者对他们的理论进行反驳。也有很多文献报道，根除幽门螺杆菌可以有利于肝性脑病的病情，但是这一观点并没有得到大多学者的支持。在根除幽门螺杆菌的过程中使用的抗生素同时抑制肠道细菌生长，而后者是产生氨气的主要来源。所以，根除幽门螺杆菌对于肝性脑病的控制是否有明确的意义仍然难以判断。肝硬化不能作为根除幽门螺杆菌的指证。因此，在根治过程中应该遵从“避免伤害”的原则，注意肝毒性药物(如四环素类)的使用。

综上所述，H.pylori感染不仅在胃肠道疾病的发生发展中起重要作用，对一些胃肠外疾病，特别是肝胆疾病的进展也有协同作用，在一定程度上它可以诱发或加重该疾病，而根除H.pylori治疗可以使相关疾病的症状得到缓解。H.pylori感染与肝胆疾病关系还有许多，它们之间相互的作用机制仍是当代研究的热点与难点，有待于进一步深入探讨。

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