高强度聚焦超声联合化疗治疗中晚期胰腺癌的研究进展▲

丁霞娟 综述 王 嫣审校

(重庆医科大学生物医学工程学院，省部共建超声医学工程国家重点实验室培育基地，超声医学工程重庆市重点实验室，重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆市400016)

胰腺癌的恶性程度高，近年发病率不断上升[1]。目前尚无较敏感的诊断方法，发现时常为中晚期，手术机会小，常采用化疗、生物治疗等方法进行治疗，但目前的临床研究表明单一进行化疗效果不能令人满意。为了缓解症状、改善患者生存质量、延长生存期，结合肿瘤的综合治疗原则，临床上大多采用几种方法联合治疗胰腺癌，如采用放化疗联合、化疗联合生物治疗和高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)联合化疗等多种手段。HIFU作为一种新兴的微创治疗技术，在现代医学肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。当前，HIFU联合化疗治疗胰腺癌的应用越来越受到重视，已逐渐成为中晚期胰腺癌治疗的主要手段之一，笔者现就目前临床上HIFU联合化疗治疗中晚期胰腺癌的情况综述如下。

1 HIFU的治疗原理及应用

随着现代科技的日益发展，在医疗实践中不断涌现出各种新型治疗手段，超声治疗就是其中的代表之一[2]。HIFU是近年来新开展的可有效治疗恶性肿瘤的非侵入性热疗方法[3]，利用超声波具有的组织穿透性和可聚焦性等物理性能，将能量聚焦靶点而又不对靶区外正常组织产生损伤的方式，让靶点温度瞬间升至60℃以上，使肿瘤组织发生凝固性坏死。此外，焦点区高能超声可产生瞬间空化效应，使靶区内细胞的膜性结构产生瞬间压缩和膨胀，导致细胞破裂等不可逆转损伤，而达到治疗肿瘤的目的[4]。何申戊等[5]利用HIFU对腹腔和盆腔多脏器实体恶性肿瘤进行治疗，使肿瘤组织发生蛋白凝固性坏死，对中晚期恶性肿瘤取得了较好的临床疗效，为HIFU治疗实体肿瘤奠定了临床基础。谢飚等[6]通过HIFU消融猪胰腺的实验研究，结果发现所有入选动物在HIFU照射后均发现胰腺组织的不可逆性凝固性坏死，首次取得了HIFU有效消融胰腺组织的病理学证据，并进一步为其治疗胰腺癌的可行性和安全性提供有效依据。梁星丽等[7]在对26例老年晚期胰腺癌HIFU联合复方苦参注射液的临床治疗分析中发现，超声刀在对恶性肿瘤进行超声治疗时，能激发机体的免疫反应，间接杀伤肿瘤细胞。被原位灭活的肿瘤组织作为肿瘤抗原，激发人体产生抗肿瘤抗体，起到后续免疫抗肿瘤效应。陈坚等[8]在对非手术治疗晚期胰腺癌206例临床分析中发现，高强度聚焦超声+化学治疗对晚期胰腺癌有效，且在近期疗效、临床受益反应、生存期方面优于单纯治疗，并认为HIFU治疗较立体定向放疗更能有效缓解疼痛症状，减少止痛剂用量，且不良反应更轻。表明HIFU对于一般情况较差的患者是一种较好的姑息治疗手段，联合化疗能取得更佳的临床疗效。越来越多的临床工作者开始采用HIFU联合化疗治疗中晚期胰腺癌。

2 HIFU联合化疗的临床应用

由于中晚期胰腺癌手术切除率极低，许多患者只能选择非手术治疗，目前仍以综合治疗为基本原则，研究者认为对于合适的局部晚期、不可切除的胰腺癌患者而言，化疗是一种较为有效的姑息治疗方法[9]，但胰腺癌为低血供肿瘤，常规全身化疗能够进入肿瘤内部的有效药物浓度有限，而增加给药剂量则会增加全身毒副作用。所以，合理使用化疗药物联合其他治疗的方案应运而生[10]。HIFU联合化疗治疗方案对于中晚期丧失手术切除机会的胰腺癌患者是一种可选择的姑息性综合治疗方法。

2.1 HIFU联合化疗的临床方案

2.1.1 HIFU+GP(健择 + 顺铂) 高远等[11]对晚期胰腺癌患者用HIFU治疗后给予GP方案化疗。在机载B超下对肿瘤定位，输出功率900～1 600 W，每次治疗时间约1 h，间隔24 h重复治疗。根据病灶大小确定治疗次数及范围，平均每例患者做6.7次。化疗采用GP方案:健择 1 000 mg/m2，第 1、8、15 天，每次用 0.9% 氯化钠250 mL稀释，静脉滴注30 min;顺铂30 mg/m2，第4～6天。静脉滴注，水化，28 d为1周期。

2.1.2HIFU+GEM+DDP(吉西他滨+顺铂) 卞晓山等[12]同时运用HIFU治疗与GEM+DDP方案化疗晚期胰腺癌患者。在机载B超下对肿瘤定位，输出功率300～1400 W，每次治疗时间40～60 min，间隔24 h重复治疗。按单发肿瘤大小确定治疗次数:(1)5 cm以下3～5次;(2)5～10 cm的8～10次，平均每例7.9次。化疗采用 GEM+DDP 方案:GEM 1 000 mg/m2，第 1、8、15天，静脉滴 注 30 ～60 min;DDP 75 mg/m2，在第2～4天静脉滴注，28 d为1周期。

2.1.3 HIFU+双氟他滨 谢德荣等[13]则用 HIFU联合双氟他滨化疗方案治疗晚期胰腺癌。在机载B超下对肿瘤定位，根据患者癌灶部位、大小输入治疗参数，计划治疗时间，两次治疗间隔48 h以上，每例患者接受3～13次HIFU治疗，平均6次。化疗采用双氟他滨方案，第 1、8、15 天静脉滴注，1 000 mg/m2，每 4 周重复，直至病情进展，所有患者接受两个周期或以上双氟他滨化疗。

2.1.4 HIFU+氟尿嘧啶 +亚叶酸钙 王增会等[14]在化疗的第2天同时进行HIFU治疗晚期胰腺癌患者。采用机载B超定位，视肿瘤部位、大小确定治疗次数，治疗1～12次，平均5次。化疗采用亚叶酸钙200 mg/m2加0.9%氯化钠注射液250 mL静滴2 h，完成后即给予静推氟尿嘧啶500 mg，氟尿嘧啶2.5 g持续静滴48 h。每两周重复。

2.1.5 HIFU+EPF(四氢叶酸钙+顺铂+5-FU) 王群等则采用HIFU治疗前接受EPF化疗方案治疗晚期胰腺癌患者[4]。采用仰卧位，机载B超确定癌灶部位及大小，输入治疗参数后由计算机自动执行治疗计划。两次治疗时间间隔24 h以上。治疗次数视肿瘤病灶大小而定，一般4～8次，平均6次。化疗采用EPF方案:Vp 160.1 入液静脉点滴，d1～5;顺铂 30 mg/m2，入液静脉点滴，d1～3;5-FU 500 mg/m2，入液静脉点滴，d1～5;四氢叶酸钙100 mg入液静脉点滴，d1～5。化疗6次。

2.2 HIFU联合化疗的疗效评价 目前相关文献报道HIFU联合化疗后的疗效评价与单独化疗的疗效评价标准一致。主要为四个方面:(1)胰腺局部病灶疗效评价参照WHO疼痛缓解效果评价标准，分为:完全缓解(CR):无痛;部分缓解(PR):疼痛较治疗前明显减轻，睡眠基本不受干扰;轻微缓解(MR):疼痛较治疗前减轻，但仍有明显疼痛，睡眠受干扰;稳定(SD):疼痛无明显加重或减轻;进展(PD):疼痛加重;无效(NR):与治疗前比较，疼痛无减轻。CR+PR为总有效率。(2)临床受益反应(clinical benefit response，CBR)是近年来广泛用于评价晚期胰腺癌的疗效标准，评价内容包括治疗前后疼痛强度、止痛剂用量、体力状态(Karnofsky)、体重变化4个指标[15]。(3)生化改变:治疗后3个月检查血常规、肝肾功能、血清 CA-199，行腹部超声、CT、MRI及PET-CT等检查，观察临床指标变化及影像学改变。(4)生存期:生存期定义为患者入组接受治疗至死亡或末次随访时间。

HIFU联合化疗治疗中晚期胰腺癌的疗效评价较单独化疗效果更好，毒副作用更小[16]。根据HIFU联合化疗治疗中晚期胰腺癌的评价标准，王群等[4]在对64例晚期胰腺癌患者进行高强度聚焦超声治疗的疗效分析中发现，HIFU联合化疗治疗后可获得7.8%的CR率和62.4%的总有效率，CA-199水平出现不同程度下降。HIFU治疗后70%的患者疼痛明显缓解，止痛药物用量减少，术后多普勒超声提示肿瘤组织血流明显减少或消失，说明HIFU治疗晚期胰腺癌有一定疗效，患者无痛苦及并发症，值得临床进一步观察研究。高远等[11]研究54例晚期胰腺癌患者分别接受单纯化疗和高强度聚焦超声刀联合GP治疗，结果提示HIFU与化疗相结合治疗晚期胰腺癌可以延长中位生存期达10.8个月，有效率、临床受益率均高于单纯GP方案化疗组(P＜0.05)，且无一例发生消化道穿孔及大出血等副反应，也未发生腹部皮肤灼伤。表明HIFU联合化疗能够更有利于晚期胰腺癌的治疗，是一种安全、有效的综合治疗手段。卞晓山 等[12]采 用 HIFU 联 合 吉 西 他 滨 +顺 铂(GEM+DDP)化疗方案治疗晚期胰腺癌临床受益率高于单纯GEM+DDP方案化疗组(P＜0.05)，且未增加化疗药物的不良反应，表明HIFU联合GEM+DDP方案治疗能够更有利于晚期胰腺癌患者，改善患者生活质量。该研究结果与国内同行的结论比较一致。另有报道热疗合并化疗可提高机体对化疗的敏感性[17，18]，推测这是HIFU联合化疗较单纯化疗效果更好的原因。而临床实践中，HIFU治疗后肿瘤病灶发生细胞灭活，但病灶体积在短时间内变化不大，故在WHO的常规实体肿瘤疗效判定中HIFU联合GEM+DDP治疗与单纯化疗差别不大。但是利用MRI及PET-CT等检查，可以发现肿块在HIFU治疗前后功能及代谢变化，这也是HIFU联合化疗组治疗的临床受益率提高的原因之一[19，20]。刘哲峰等[21]采用HIFU治疗22例无法手术切除的胰腺癌患者，3个月后客观缓解率(CR+PR)为31.8%，疾病控制率(CR+PR+SD)为81.8%，治疗前后疼痛评分及吗啡用量均降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，显示了HIFU的治疗价值，但其治疗最大的局限性是治疗区肿瘤细胞残留，肿瘤坏死不完全，易导致肿块复发[22，23]，故提高局部治疗可能提高治疗效果，延长生存期，而HIFU就是一种可选择的局部治疗手段。谢德荣等[13]在HIFU联用双氟他滨治疗晚期胰腺癌的初步临床研究中发现，HIFU+双氟他滨治疗有效率高于单纯双氟他滨治疗，但两组差别无统计学意义(P=0.390)，可能与病例数量较少有关;而CBR则明显高于对照组(P=0.016);生存期两组相近(P=0.4962)。推测在全身治疗的基础上联合HIFU的局部治疗，能提高晚期胰腺癌的局控率、缓解症状、改善患者生活质量。

2.3 HIFU联合化疗的毒副作用 按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性分度(0～4级)标准进行评估，在HIFU联合化疗治疗中出现毒副作用极少，主要为剂量限制性骨髓抑制(WBC 减少、PLT 减少、贫血)、发热[24]、局部皮肤发生Ⅰ度 ～ 浅Ⅱ度烫伤[25]、全身不适伴冷汗[14]，部分发生轻度胰腺炎、局部腹膜炎、糖尿病、脂肪泻[26]，无消化道穿孔、大出血、血管损伤等严重并发症，无1例治疗相关性死亡。且在同时应用HIFU与化疗者中，未见化疗不良反应增加[12]，表明增加HIFU治疗并没有加重化疗的毒性。

3 发展及展望

HIFU是将物理与医学紧密结合的一种新型治疗技术。大量研究已表明，HIFU作为一种肿瘤的局部治疗手段，能提高肿瘤局部控制率，提高患者生活质量[27]，对于中晚期胰腺癌患者，HIFU联合化疗可以有效缓解患者疼痛、改善生活质量、延长生存期，并且能够提高化疗敏感性、减少肿瘤转移率;同时HIFU治疗恶性肿瘤后促进宿主免疫功能恢复，患者体内出现不同程度的免疫耐受[28]，且HIFU联合化疗有其独特的优势，是一种非侵入性的、安全、有效的治疗胰腺癌的手段，在化疗基础上加用HIFU并不会增加化疗的毒副作用。可以推测，在不久的将来HIFU会广泛应用于临床，让更多失去手术根治机会的中晚期胰腺癌患者获益。

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