癫痫病及抗癫痫药物对癫痫患者骨密度影响的相关性分析

郭华爱，毓 青，王凤楼，杨卫东，陈 英，陈旨娟，杨二娟

（天津医科大学总医院1.神经内科；2.功能神经外科，天津300052）

癫痫治疗的目标不仅是控制癫痫发作，同时要提高患者的生活质量，而目前临床医师及癫痫患者过多专注于癫痫发作的控制,往往忽视了除癫痫发作之外的很多因素，如癫痫发作及抗癫痫药物（AEDs）引起的长期的健康问题，骨密度（BMD）异常就是其中之一。对于降低BMD异常危险因素的研究，国内外均有报道，但国内报道相对较分散。本组资料以癫痫患者为研究对象，旨在分析癫痫本身及AEDs对患者BMD的影响，更好地指导临床医师在积极控制癫痫发作的同时预防骨量异常所致骨折等并发症的发生。

1 资料和方法

1.1 研究对象的纳入标准 癫痫患者组：筛选2012年3月-9月天津医科大学总医院癫痫专科门诊的患者。（1）入选标准：年龄20～60岁；根据临床症状学及发作期和/或发作间期脑电图有痫性放电确诊为癫痫；病程≥9个月；AEDs治疗时间≥6个月；现服用AEDs数量≥1种；除用AEDs外均未服用激素等影响骨质代谢的药物；日常饮食营养摄入充足，户外运动量适度，体质量适宜。（2）排除标准：年龄＜20岁的生长发育期儿童及青少年和＞60岁的老年人；正处于围绝经期、绝经后期、孕期或哺乳期的女性患者；合并有糖尿病、甲状腺及甲状旁腺疾病、严重的肝肾疾病及心肺疾病等本身即可引起骨质异常疾病者；有明显肢体活动受限者；生活不规律如大量吸烟饮酒者。正常对照组：为我院职工及临床实习生，性别、年龄、体质量与癫痫患者组匹配，经临床检查证实无任何功能和器质性疾病，未服用任何影响内分泌的药物。

1.2 相关临床资料的收集 所收集的临床资料包括癫痫患者及对照组的一般情况（性别、年龄、体质量）、癫痫患者的病程、发作类型及服用AEDs情况（AEDs治疗时间、服药数量、具体药物种类）。将病程长短分为≤10年组和>10年组；将发作类型分为全面强直阵挛性发作（GTCS）组[包括原发性GTCS和继发性全面强直阵挛发作（sGTCS）]和其他发作类型组（包括部分性发作、失神、肌阵挛等非全身抽搐的发作类型）；将AEDs治疗时间分为≤10年组和>10年组；将AEDs服药数量分为单药组（1种AED）和多药组（≥2种），其中单药组再分为肝酶诱导剂组（包括服用苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平者）和非肝酶诱导剂组（包括服用丙戊酸、妥泰、氯硝安定、左乙拉西坦、拉莫三嗪者）。

1.3 临床资料分组 癫痫患者组：共入选患者160例，其中男性83例（51.9%），女性77例（48.1%），平均年龄（34.6±12.3）岁；平均病程（15.8±12.0）年；发作类型包括全面性发作48例（其中GTCS 29例），部分性发作112例（其中sGTCS 85例）；平均服用AEDs时间（12.4±11.2）年；服药数量1～4种；服用肝酶诱导剂者25例，非肝酶诱导剂者48例。正常对照组：共50例，男30例（52.0%），女20例（48.0%），平均年龄（35.4±11.2）岁。

1.4 BMD的测定方法及结果 检测仪器采用SONOST3000超声波BMD测定仪（本仪器直接设定的是亚洲人群的参考值），由韩国OsteoSys公司生产，统一测定患者右侧足跟。BMD测定仪每日测一次设备附带的骨膜，通过日常检测后方可用于受检人员，其长期变异系数<1%。检测步骤：（1）校正调试仪器。（2）输入受检者的姓名、性别、出生年份、种族、足托、身高和体质量等相关信息。（3）受检者取坐位，用乙醇清洁被测者右足跟，在足跟的两侧涂抹适量的超声耦合剂后将右足踏在放足台上固定。（4）整个操作过程由BMD仪自动完成，自动处理相关信息并生成报告，报告中包含图像、相关数据及BMD测定结果（骨量正常、骨质缺钙或骨质疏松）。将BMD测定结果分为两组：骨量正常组及骨量异常组（包括骨质缺钙和骨质疏松）。

1.5 统计学分析 采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料采用±s表示，组间差异用t检验，计数资料组间进行χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析。以α=0.05为检验水准，P＜0.05为差异具有显著性。

2 结果

2.1 按骨密度测定结果分组 癫痫患者组：骨量异常者94例（58.8%），包括骨质疏松者13例（8.1%），骨质缺钙者81例（50.7%）；正常对照组：骨量异常者7例（15.0%），均为骨质缺钙。

2.2 癫痫患者组与正常对照组一般情况及BMD结果的比较 本资料中癫痫患者组的性别、年龄、体质量分别与正常对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），表明癫痫患者组与对照组的一般情况匹配。患者组的骨量异常率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01），表明本组资料中癫痫本身和/或AEDs对患者BMD有影响。见表1。

表1 癫痫患者组与正常对照组的一般情况及BMD结果的比较Tab 1 The distribution characteristics of basic situation and BMD

2.3 癫痫患者临床特征各分组间的一般情况比较 癫痫患者的临床特征各分两组，每种临床特征的两个分组间性别、年龄、体质量进行比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 癫痫患者临床特征各分组间一般情况的比较Tab 2 The distribution characteristics of basic situation in epilepstics

2.4 癫痫临床特征与BMD改变的相关性分析 发作类型分组中GTCS组较其他发作类型组BMD异常率高，差异有统计学意义（P＜0.05）；AEDs治疗时间>10年组较≤10年组高，多药治疗组较单药组高，差异有统计学意义（P＜0.01）。BMD异常率在病程>10年组略高于≤10年组，肝酶诱导剂组较非肝酶诱导剂组高，组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 癫痫患者临床特征与BMD改变的相关性分析[n(%)]Tab 3 Relationships between clinical features and BMD in epilepstics[n(%)]

2.5 癫痫患者发生BMD异常的多因素分析 以BMD是否异常作为因变量，以癫痫患者临床特征中与BMD有显著相关的特征（发作类型、AEDs治疗时间、服药数量）作为自变量进行多因素分析，结果显示，首先纳入的为AEDs治疗时间（P=0.000，OR值为5.820），且结果具有统计学意义（P<0.01），即AEDs治疗时间为癫痫患者发生BMD异常最重要的独立危险因素。其次分别纳入服药数量及发作类型（P分别为0.005、0.018，OR分别为5.710、1.105），表明药物治疗时间长及发作类型中的GTCS均为癫痫患者BMD异常的独立危险因素。见表4。

表4 癫痫患者BMD异常的多因素回归分析Tab 4 Multivariate logistic regression analysis of risk factors of bone loss

3 讨论

癫痫是神经科常见的一种慢性疾病，患者需要长期甚至终身服用AEDs治疗，而癫痫病本身及AEDs均可对患者健康产生很大影响。现今对癫痫病的治疗理念不再以控制癫痫发作为唯一目标，而更注重于癫痫并发症的预防及治疗，从而更好地改善生活质量。

多项研究表明，癫痫患者BMD降低是由多因素引起的，目前考虑其潜在危险因素包括遗传因素、肝酶诱导类AEDs的使用、AEDs多药治疗、癫痫发作对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响、缺乏运动、体内激素水平紊乱、性别、年龄、体质量等[1-2]。而本组资料在严格筛选研究对象的基础上排除癫痫各临床特征组间一般情况的干扰，重点研究癫痫本身包括病程、发作类型及服用AEDs情况对BMD的影响。

本组资料中癫痫患者组的BMD降低率较正常对照组高，进一步研究分析其原因，结果显示，患者发作类型、AEDs治疗时间及服药数量与之相关。其中，GTCS为癫痫患者BMD降低的独立危险因素之一，病程与患者BMD降低无明显相关性。分析原因可能是癫痫发作尤其是GTCS时，患者往往伴有呼吸障碍及缺氧，使其体内激素水平改变，促肾上腺皮质激素（ACTH）升高，皮质醇分泌增多，影响骨细胞代谢，出现骨细胞凋亡，从而促进骨量的降低及骨质疏松的发生；而在发作间期频繁的癫痫样放电可持续刺激下丘脑-垂体系统，也会使血皮质醇浓度升高，影响骨量代谢[3-4]。所以积极控制癫痫发作尤其是GTCS，减少发作次数，减轻发作程度，可以有效稳定骨量，降低骨折风险。

到目前为止,癫痫最主要的治疗方法仍然是药物治疗，患者需要长期服用AEDs来控制或减少痫性发作。国内外多个流行病学研究表明,无论儿童、青少年还是成人癫痫患者,应用AEDs治疗持续时间越长、剂量越大，其骨骼生化和BMD异常越明显，骨折风险越大[5-6]。本研究显示，AEDs治疗持续时间越长患者BMD异常率越高，药物治疗时间为癫痫患者BMD异常最重要的独立危险因素，与国外研究结果相一致[6]。所以，AEDs治疗时间较长的患者应该监测BMD及血钙、磷等与骨代谢相关的生化指标，早期干预，预防骨质疏松的发生。

本组研究还发现，AEDs多药治疗组BMD异常率明显高于单药治疗组，为癫痫患者BMD降低的独立危险因素，其危险性仅次于服药时间。无论肝酶诱导性还是非肝酶诱导性AEDs都可致骨量减少，但两者比较差异无显著性。分析原因可能是多药治疗患者除了单个药物副作用及其机制累加外，尚可通过以下途径增加骨量异常发生的危险性：同类药物之间竞争血浆蛋白上有限的结合位点，使药物游离部分的浓度增加；而肝酶诱导性AEDs通过肝酶诱导作用使药物本身代谢增快，浓度降低的同时，可增加毒性活性代谢产物或中间产物的浓度，为使药物达到诱导前的血清有效浓度，必须加大服药剂量[7]。因本组为非大样本资料，有可能影响结果的准确性，条件允许可进行大样本调查研究，进一步明确药物种类及药物剂量对于BMD异常发生的影响程度。

综上所述，GTCS、AEDs多药治疗及长期服用AEDs是癫痫患者BMD异常的主要危险因素，这提示临床医师在治疗癫痫患者时必须考虑癫痫本身及AEDs对骨健康影响的潜在风险。在选择药物时应该权衡多种因素，尽量采用单药治疗，避免不必要的联合用药及目前已有研究表明对BMD影响较大的AEDs[8-9]，最大限度地控制GTCS的次数及发作程度，并摄入足够的维生素D，必要时补充钙剂[10]。此外，对于明显的骨量异常者，应该与相关专科医生协作治疗。因BMD是预测骨折风险最敏感的指标，对于存在骨折风险的癫痫患者，我们应该对其定期进行BMD检测。

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