Survivin蛋白及VEGF在子宫内膜癌中的表达及相关性分析

郑 伟，张 新，贾 琳

（1.辽宁省肿瘤医院 妇一科，辽宁 沈阳 110042；2.山东大学齐鲁医院 妇产科，山东 济南 250012）

子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，其发病机制目前尚不十分清楚［1］。survivin基因是近年发现的一个新的凋亡抑制基因，在多种恶性肿瘤组织中表达。血管内皮生长因子 （VEGF）是特异性最高、功能最强的促血管生长因子，在实体瘤的血管形成中起重要作用［2、3］。本研究的目的通过免疫组织化学方法检测子宫内膜癌survivin蛋白及VEGF的表达，探讨其与子宫内膜癌的发生、侵袭转移等生物学活性的关系，以期为临床评估患者预后及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年10月－2011年10月在院诊治的68例子宫内膜癌患者，均行病理证实，年龄

1.2 检测方法 将组织标本连续切片、组化、染色。兔抗人Survivin抗体、VEGF抗体及DAB显色试剂盒购自福建迈新生物技术公司，按说明书操作检测。以PBS代替第一抗体作为阴性对照，以已知子宫内膜癌阳性切片做阳性对照。

1.3 结果判定 Survivin以胞核中出现黄色颗粒视为阳性，VEGF阳性主要为细胞质中出现黄色着色。无显色为0分，淡黄色为1分，黄色2分，棕黄色3分。另外以阳性细胞百分率计分，5%以下为0分，6%－25%为1分，26%－50%为2分，51%－75%为3分，＞75%为4分。两种积分相加，1分为阴性，2－3分弱阳性，4－5分中等阳性，6－7分强阳性，中等阳性及强阳性计为阳性病例。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件处理数据，计数资料以率（%）表示，并采用χ2检验处理，Survivin蛋白与VEGF之间的相关性分析采用Pearson相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫内膜癌及子宫内膜标本Survivin蛋白与VEGF的比较 子宫内膜癌标本Survivin蛋白表达率为70.6%（48／68），显著高于正常子宫内膜标本26.0%（13／50）（P＜0.01）；子宫内膜癌及子宫内膜标本 VEGF 阳性率分别为72.1%（49／68）和22.0%（11／50），差别具有统计学意义（P＜0.01）.

2.2 子宫内膜癌Survivin蛋白及VEGF与临床病理参数的关系 Survivin蛋白及VEGF与淋巴转移、临床分期及组织分化相关（P＜0.05），见表1。

表1 Survivin蛋白及VEGF与临床病理参数的关系 例（%）

2.3 子宫内膜癌Survivin蛋白与VEGF水平的相关性分析 子宫内膜癌Survivin蛋白与VEGF水平正相关（r＝0.582，P＜0.05）。

3 讨论

子宫内膜癌的发病机制涉及多因素、多阶段、多基因变异积累的复杂过程，具体机制尚不清楚［4、5］。本组结果显示：子宫内膜癌组织Survivin蛋白显著高于正常子宫内膜组织，提示其与子宫内膜癌的发生密切相关。Survivin是最强的凋亡抑制因子之一，在许多癌组织中高表达，可抑制半胱天冬酶（Caspase）和 P53等诱导的细胞凋亡［6、7］。Survivin基因位于17q25，编码142个氨基酸，其抑制细胞凋亡作用主要通过以下途径［8、9］：①通过抑制Caspase－3及Caspase－7活性而抑制凋亡作用；②促进CDK4释放P21抑制凋亡；③与纺锤体微管结合，抑制Caspase对纺锤体水解。

Survivin基因的表达可能与维持基底层细胞的未分化状态以及功能层细胞的凋亡平衡调控有关。Survivin通过抑制内膜腺细胞的凋亡机制、促进其异常增殖并恶性转化而导致内膜癌的发生。研究表明在非典型增生组织中，Survivin阳性率高于正常子宫内膜组织，但是低于子宫内膜癌组织，提示Survivin高表达可能是子宫内膜癌发生的早期事件［10］。表1结果提示：Survivin与淋巴转移、组织分化及临床分期密切相关，在子宫内膜癌的发展中发挥重要作用。Survivin高表达与肿瘤细胞的恶性程度和淋巴转移相关，可能为其高表达赋予肿瘤细胞更多的生长优势和浸润、转移潜能［11］，同时Survivin高表达预示患者预后不良。

本组结果显示：子宫内膜癌组织VEGF阳性率显著高于正常子宫内膜组织，且与肿瘤转移、组织分化等相关。VEGF作用于血管内皮细胞，结合血管内皮细胞上的受体，通过信号转导，促进内皮细胞分化及血管生成［12、13］。VEGF对内皮细胞具有强烈的促分裂、增殖和迁移作用，也能增加小血管的通透性［14、15］。VEGF可改变内皮细胞基因的活化形成，诱导内皮细胞产生蛋白水解酶，促进内皮细胞移动。VEGF可以促进肿瘤血管及淋巴管生成，为肿瘤细胞的增殖提供了有利的微环境，加快了肿瘤的生长。癌细胞的过度增生引起血管生长相对不足，新生瘤细胞局部可反馈性刺激VEGF生成，为肿瘤转移浸润创造了条件。

Pearson相关分析结果显示：子宫内膜癌组织Survivin与VEGF显著相关。肿瘤发生发展受细胞增殖及新血管生成等因素影响，在卵巢癌及乳腺癌的研究中，Survivin在抑制凋亡的同时可诱导血管生成已得到证实。而VEGF可直接促进G2／M期Survivin表达，干扰内皮细胞凋亡，促进增殖，促进血管生成。因此，二者共同促进了子宫内膜癌的发生发展。综上所述，Survivin及VEGF与子宫内膜癌的发生发展密切相关，对判断患者预后有一定的预测价值。

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