Survivin在甲状腺癌中的研究进展

丁 艳,王 宁,陈晓杰综述,徐 冶审校

(吉林医药学院：1.临床医学院；2.医学科研实验室，吉林 吉林 132013)

·综 述·

Survivin在甲状腺癌中的研究进展

Researchprogressonsurvivininthyroidcancer

丁 艳1,王 宁1,陈晓杰1综述,徐 冶2*审校

(吉林医药学院：1.临床医学院；2.医学科研实验室，吉林 吉林 132013)

Survivin是凋亡蛋白抑制因子(IAP)家族中分子量最小、结构独特的成员，具有抑制凋亡、调节细胞分裂和参与血管形成等的多种功能。Survivin在恶性甲状腺癌中高表达，在正常甲状腺组织中不表达，其表达的特异性具有成为甲状腺癌诊断的标志物和肿瘤治疗新靶点的潜力。本文就Survivin及其在甲状腺癌的表达、诊断和治疗方面的研究进展作一综述。

Survivin；甲状腺癌；研究进展

甲状腺癌(Thyroid carcinoma，TC)是内分泌肿瘤常见的恶性肿瘤之一，临床发现的甲状腺结节有5%～10%为甲状腺癌[1]，男女比例约为1∶5。其发病机制尚不清楚，目前主要起因是由原癌基因序列的过度表达、突变或缺失所引起的疾病。Survivin是新近发现的IAP家族成员，具有抑制凋亡、调节细胞分裂和参与血管形成等的多种功能。目前Survivin在消化道肿瘤、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤及淋巴造血系肿瘤等方面的研究报道较多，但在甲状腺癌方面的关注较少，未来Survivin在甲状腺癌发病机制及其靶向治疗方面可能成为关注的热点。

1 Survivin简介

1.1Survivin的来源、结构和组织分布

Survivin是Ambrosini等人在1977年利用效应细胞蛋白酶受体-1(effector cell protease receptor-1,EPR-1) cDNA在人类基因组文库中首先筛选并克隆出来。Survivin基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白质，其基因位于人染色体17q25位置，全长14.7 kb，含有4个外显子和3个内含子。Survivin是迄今凋亡蛋白抑制因子(Inhibitor of apoptosis proteins，IAP)家族蛋白分子量最小成员，相对分子量为16 500。该家族的共同结构特点为其N端均含有2～3个串联的杆状病毒IAP重复序列(baculovirus IAP repeat，BIR)，C端含有或不含有一个环指(ring finger，RING)结构；然而Survivin结构独特只包含一个BIR结构域，并不包含RING。其BIR功能区被Cys/Pro/Thr 3个氨基酸插入序列分成两部分，且羧基末端缺少锌指结构，被α螺旋结构(42个氨基酸构成)代替，该螺旋结构在G2/M期与组成有丝分裂纺锤体的微管特异性结合，抑制细胞凋亡，维持有丝分裂的正常进行[2]。Survivin广泛表达于胚胎和胎儿组织，在终末分化的成人组织中，除胸腺、生殖腺不表达外，其广泛表达于人类大多数恶性肿瘤组织[3]。近年研究发现，在多种恶性肿瘤组织中Survivin呈异常高表达，提示Survivin在肿瘤发病机制中起着重要作用。

1.2Survivin的生物学功能

首先，Survivin是迄今抑制细胞凋亡最强的凋亡抑制因子。主要通过外源性途径和内源性途径直接或间接抑制半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase) 的激活，阻碍caspase级联反应，从而抑制细胞凋亡。其次，Survivin的合成与分解具有细胞周期依赖性，且与周期蛋白激酶cdk4、p34cdc2相互作用可阻断凋亡信号转导通路，抑制细胞凋亡。若Survivin过表达会导致细胞加快向S期转换，抑制Gl期，从而促进细胞增殖。再次，Survivin存在于有丝分裂纺锤体中并控制着细胞有丝分裂正确执行。若Survivin在肿瘤细胞分裂过程中异常表达，将会导致有丝分裂出现多个中心体、分裂偏差和出现多核细胞等。此外，Survivin还参与肿瘤血管形成过程[4]。

2 Survivin与甲状腺癌的发生和发展

资料显示，甲状腺癌是我国较常见的恶性内分泌肿瘤，其组织学类型主要包括乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)、未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)和髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)，以PTC 所占比例最大[5]。近年来我国甲状腺癌患者发病率呈上升趋势，因此需要更加深入研究甲状腺癌的发生发展和治疗等。

2.1Survivin在甲状腺癌中高表达

刘刚等[6]应用免疫组化法检测出Survivin在68例甲状腺癌(44.1%)、54例甲状腺腺瘤(25.9%)、32例癌旁组织(18.8%)、23例正常甲状腺组织(0%)中阳性表达。吴泽建等[7]应用免疫组织化学法检测出Survivin在20例正常甲状腺组织(0%)和50例甲状腺癌标本(70%)中阳性表达。马静等[8]采用免疫组织化学检测出Survivin在56例分化型甲状腺癌组织(75%)和10例正常甲状腺组织(0%)中阳性表达。以上表明Survivin在甲状腺癌中恶性程度高的组织中高表达，在恶性程度低的组织中低表达，而在正常甲状腺组织中不表达，这提示Survivin在甲状腺癌组织中的表达具有特异性，其特异性有望成为甲状腺癌诊断和治疗的新靶点。同时，表明Survivin的表达与甲状腺癌的发生发展有密切关系。

2.2Survivin与甲状腺癌病理特征密切相关

有研究结果表明，甲状腺癌中Survivin蛋白的表达与患者年龄、性别等无明显相关性，而与甲状腺癌组织学类型、淋巴结转移情况、临床病理分期及肿瘤的分化程度等有显著关系[8]。在恶性程度较高的未分化癌和髓样癌中，Survivin的表达明显高于恶性程度较低的乳头状癌；在有淋巴结转移病例或Ⅲ～IV期病例，Survivin的表达高于相应的无淋巴结转移和临床Ⅰ～II期病例[6]。提示随着肿瘤恶性程度的增加及颈部淋巴结转移的出现，Survivin的表达呈升高趋势，说明Survivin的表达可预示肿瘤的侵袭性和恶性程度，有望作为评估甲状腺癌病理分期和预后判断新的参考指标[9]。

2.3Survivin与甲状腺癌相关基因VEGF、BRAF密切联系

已知所有肿瘤的形成和生长均依赖于血管的形成。而VEGF能够诱导血管内皮细胞增生，促进血管生成，是肿瘤血管形成的必需因子。有研究发现，VEGF与Survivin在肿瘤血管形成过程具有协同作用，VEGF在甲状腺癌中可促进Survivin的表达，同时Survivin的表达可维持和保护VEGF的促内皮细胞功能，提示Survivin能明显促进肿瘤新生血管生成[7]。有研究发现促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信号通路参与细胞周期调控，对细胞的生长、增殖、分化和凋亡发挥重要作用；当其异常激活时则可能导致肿瘤形成[10-12]。而T1799ABRAF 激酶(BRAF)基因是MAPK信号通路下游区域最强的激动剂[13]，当BRAF基因发生突变时，可引起Rap1/B-Raf/ERK的持续激活，ERK一方面能够活化核因子κB(NF-κB)诱导抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL的表达，并能促进凋亡抑制蛋白Bcl-2磷酸化激活[14]；另一方面，通过降低促凋亡蛋白Bad磷酸化及促进Bad、Bim 降解，发挥抗凋亡作用[15]。然而，在许多肿瘤中可以检测到Survivin和NF-κB的异常启动和表达，共同促进肿瘤的发生、发展。有研究显示，在肿瘤细胞凋亡中，NF-κB可能通过转录启动Survivin等凋亡基因表达，发挥抑制细胞凋亡作用[16-17]。

3 Survivin与甲状腺癌的治疗

临床肿瘤治疗主要的途径包括药物治疗、反义寡核苷酸、RNA干扰、免疫治疗、基因治疗及化疗、放疗等。目前，甲状腺癌的治疗方法主要以手术治疗为主，化疗、放疗为辅。但对于有远处转移、周围组织浸润和晚期恶性甲状腺癌患者来说，手术治疗效果局限，化疗、放疗对这些恶性程度较高的肿瘤治疗达不到满意的疗效，而肿瘤的靶向治疗为患者带来了新的希望。近年来，甲状腺癌的分子靶点主要涉及酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor)和神经营养性酪氨酸激酶受体1(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTRK1)蛋白，G蛋白H-RAS、K-RAS 和N-RAS，信号调节激酶丝/苏氨酸特异性激酶(serine-threonine protein kinase)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol-3kinase，PI3K)，核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ1(PPARγ1)等多个位点[18]。目前，甲状腺癌临床常用分子靶向治疗药物主要有：①小分子酪氨酸激酶抑制剂：索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、AMG706(Motesanib)等；②表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂：吉非替尼(Gefitinib)等；③血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抑制剂：阿西替尼(Axitinib)、沙利度胺(thalidomide)等； ④其他分子靶向治疗药物：B-RAF 抑制剂 PLX-4032(RG7204)等；环氧合酶(COX-2)抑制剂塞来昔布(celecoxib)等；血管生成抑制剂(CA4P)等。

近年来，随着甲状腺癌中新的分子靶点Survivin被发现，同时根据Survivin在甲状腺癌中表达的特异性，目前针对Survivin对甲状腺癌相关治疗采用的治疗方法有免疫治疗或反义核酸基因治疗。有研究表明，在10例正常甲状腺组织(NT)和10例MTC细胞(TT细胞株)，经过ASODNs(反义寡脱氧核苷酸)干扰MTC细胞(TT细胞株)，RT-PCR 和Western blot检测到Survivin的表达下调，表明Survivin是ASODNs治疗MTC中一种很有前途的靶基因[19]。同时，有研究证实，应用RNAi 技术封闭Survivin基因，能够有效地抑制甲状腺癌细胞的增殖，促进细胞发生凋亡[20]。另外，Survivin可与一些具有协同性的凋亡抑制基因或药物综合治疗甲状腺癌，充分发挥多基因或药物之间的协同抗肿瘤作用。Biran A等[21]研究丙戊酸(VPA)和RAS抑制剂乙酸金合欢硫代水杨酸(FTS,salirasib)的协同综合疗法，通过抑制RAS 和阻碍Survivin和Aurora A表达降低癌细胞(非小细胞肺癌细胞株、结肠癌细胞、甲状腺癌细胞等)的增殖，有效地促进了肿瘤细胞的凋亡，表明VPA和FTS的组合疗法通过调节Survivin的表达可能成为上皮性肿瘤治疗的一个有潜力的治疗方法。提示以Survivin为靶点的抗癌治疗及其综合治疗有可能成为甲状腺癌治疗新的突破口。

随着生物科学的飞速发展，目前肿瘤治疗出现了一种新的治疗方法-纳米治疗，其彻底改变了癌症的诊断和治疗现状。在未来可以针对抗细胞凋亡蛋白(例如Survivin等)设计开发出新的癌症治疗药物。已知药物开发的关键在于特定区域靶基因分子的有效传递，因而可利用生物相容性的纳米材料与基因或药物分子(如Survivin等)协同作用，增强其靶向性和有效性，纳米靶向综合治疗将为癌症治疗带来新的飞跃。

总之，针对Survivin为靶点的各种措施均具有抗肿瘤作用，同时靶向治疗具有特异性强、高效、机体伤害少等优点。但这些新近实验研究中也存在许多问题，如治疗的副作用、治疗效果的不确定等，还需要更多的研究探索。

4 结论与展望

综上所述，人们对于Survivin的认识已从早期简单的细胞凋亡抑制上升到目前复杂的功能(抑制凋亡、调节细胞分裂及血管生成等)。目前，以Survivin为靶向的甲状腺癌治疗研究才刚刚开始，但初期的实验结果表明了以Survivin为治疗靶点的方式是有效的。随着研究的不断深入，Survivin不但可以作为甲状腺癌的生物学标志物，并将成为甲状腺癌的基因治疗、免疫治疗新靶点。

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1673-2995(2013)04-0289-04

R736.1

A

吉林省科技厅资助项目(201015240)；吉林医药学院大学生科研基金资助(201101).

丁 艳(1989-)，女(汉族)，在读本科.

徐 冶(1972-)，男(汉族)，副教授，博士.

2012-04-06)