经皮穿刺左心耳闭合装置的研制及临床应用

周勇，蒋逸风

血栓栓塞是心房颤动（atrial fibrillation AF，房颤）致残致死的主要原因，在非瓣膜疾病房颤的患者中，形成的血栓90%以上来源于左心耳［1-2］。封闭左心耳，是预防血栓栓塞事件的较为可行的方法［3］。介入方法封闭左心耳，以及一系列的左心耳闭合器械 如Watchman、PLAATO、Amplatzer Cardiac Plug、LARIAT等的研制及临床应用，为近年来介入治疗房颤的热点。

1 Watchman封堵器

Watchman封堵器由镍钛合金丝作骨架，左心房面覆盖一层可通过红细胞的聚脂纤维，左心耳面设计了数个倒钩，防止封堵器移位。植入左心耳后，红细胞进入封堵器内部形成血栓，血栓激化，达到完全封堵的目的。目前，第四代Watchman封堵器已经问世，其固定更为牢靠，可以反复回收释放。

PROTECT AF试验为左心耳封堵的首个多中心前瞻性随机对照实验，研究设计为Watchman左心耳封堵器在预防缺血性脑卒中不亚于华法林抗凝治疗［4］。研究选取了707例阵发性、持续性或永久性的非瓣膜房颤的患者，CHADS2评分均≥1分，按2∶1随机分配到器械植入组（463例）和单纯华法令抗凝组（244例）。Watchman封堵器成功植入88%患者体内，其中92%患者在术后6个月后停用华法林。封堵器植入组术后出现缺血或出血性脑卒中、心源性或不能解释的死亡、系统性血栓的发生率为3.0%，而华法林抗凝组的发生率为4.9%（RR=0.62，95%CI：0.35～1.25），封堵器组不逊于华法林组的概率大于99%。所有原因的脑卒中的发生率，封堵器组为2.3%，华法林组为3.2%（RR=0.71，95%CI：0.35～1.64）；出血性脑卒中的发生率，封堵器组为0.1%，而华法林组为1.6%（RR=0.09，95%CI：0.0～0.45）。PROTECT AF试验证明了在预防非瓣膜病房颤缺血性脑卒中方面，Watchman封堵器疗效不逊于华法林抗凝治疗。随后，Gangireddy等［5］纳入了1 623例使用Watchman封堵的患者进行净临床受益分析发现，对于有缺血性脑卒中高风险患者，Watchman封堵器组较华法林抗凝组有更大的临床获益。但是在封堵器植入后，发生严重需要引流的心包积液的发生率高达4.8%，同时也有植入后10个月封堵器内皮化不完全的病例报道［6］。最近，Reddy等［7］又报道了PROTECT AF试验的中晚期的随访结果，平均随访2.3年，发现Watchman封堵器的主要的不良事件发生率为3.0%，而华法林抗凝组的发生率为4.3%，说明Watchman封堵器封堵左心耳的疗效在随访的中晚期，也不逊于华法林抗凝治疗组。

2 PLAATO封堵器

PLAATO封堵器为自膨式镍钛合金笼，笼四周设计三排倒刺样的锚钉，固定左心耳防止脱落。合金笼外覆聚四氟乙烯，阻止血液通过封堵器。

一项较大样本的PLAATO封堵器的临床试验来自于欧洲和北美的多个中心［8］，共入选111例患者，成功封堵108例，成功率为97.3%。平均操作时间为68 min。5例（4.5%）出现心包积液的患者有1例出现了心脏压塞。随访超过17个月，6例死亡，死因是非血栓性疾病和心源性死亡。2例出现脑卒中，与预计的年脑卒中率比较，PLAATO手术使脑卒中的风险下降了65%。近年来，欧洲PLAATO试验［9］又入选了180例非瓣膜病房颤、华法林抗凝禁忌且有脑卒中高风险患者，使用PLAATO封堵器封堵左心耳，其中162例患者成功植入封堵器，封堵成功率90%，其中2例术后24 h死亡，6例心脏压塞（其中2例需要外科手术治疗），1例患者因选择封堵器过小而脱落至主动脉。随访2个月，140例完成经食管超声心动图（transesophageal echocardiography TEE）检查，129例达到完全封堵，另外3例患者出现缺血性脑卒中，该试验进一步证明了PLAATO封堵器封堵左心耳的疗效和安全性。

3 Amplatze Cardiac Plug（ACP）封堵器

ACP是由镍钛合金编制而成，内衬涤纶膜阻隔血流，封堵器有3部分组成，植入左心耳内主要起封堵作用的部分为高度6.5 mm、直径16～30 mm的圆柱状结构。

注册前的回顾性数据显示，ACP封堵器具有良好的手术成功率，141例患者中有132例成功植入封堵器（94%）［10］。10例（7%）患者发生严重的手术相关并发症，包括3例缺血性脑卒中，2例封堵器血栓（均经皮回收成功），5例有临床意义的心包积液；轻微的并发症包括4例无明显临床症状的心包积液，2例短暂心肌缺血，和1例封堵器脱落在静脉系统内。ACP欧洲上市后注册研究的中期数据显示了相似的手术成功率，手术相关的并发症和早期的不良事件没有显著的不同，和前期数据相比，在术后7 d内共发生了8例次并发症（8/145，5.5%），其中3例严重的心包积液，3例封堵器相关的栓塞，1例心脏穿孔，和1例动静脉瘘。

为了更贴合不同左心耳的解剖结构，尽量避免植入过程及术后发生并发症，AGA公司设计了ACP2封堵器，ACP2封堵器是在不改变ACP1的整体框架下，增大了封堵器的盘片直径，盘叶和腰部也相应拉长，并增加了封堵器尺寸的范围以适应不同大小的左心耳，使用0.014英寸镍钛合金丝编织使整个封堵器更柔软，2013年1月报道已经成功植入1例患者体内［11］。

目前ACP已经被欧洲批准应用于临床。另外，ACP正在进行1期临床随机对照试验，试验成功后可能会获得FDA批准。

4 WaveCrest系统

WaveCrest左心耳封堵器的结构与Watchman封堵器类似，也由镍钛合金编制的框架结构，框架上缠绕伸缩自如的线圈和锚，以实现最佳的封堵定位而不至于脱落。镍钛合金框架左房面由多孔有膨胀能力的聚四氟乙烯覆盖，另覆一层致密不透血液的聚四氟乙烯阻隔层，覆盖左心耳面的材料为具有膨胀能力的泡沫材料，从而最大限度的减少残余分流。WaveCrest封堵器的初期临床试验表明有9例患者出现栓塞事件，从而促使对封堵器的结构和材料进行改进，包括增加的双向锚钉，简化结构，增加径向强度，改进封堵器的几何形状。WaveCrest封堵器迄今为止已植入52例患者。目前数据极其有限，只有参加试验的一个中心分析其10例患者资料，没有发生心包积液或血栓形成［12］。目前正在等待进一步的临床试验数据来证实其安全性和有效性。

5 LARIAT左心耳缝扎系统

LARIAT系统是目前唯一的被美国FDA批准用于临床的左心耳闭合装置。该系统是经过心内膜和心外膜途径联合封闭左心耳，经心内膜的球囊导管植入左心耳内，充盈对比剂的球囊作为左心耳影像学标记，再经胸心包穿刺，对已经标记的左心耳进行结扎。术前必须对左心耳的形态结构进行CT检查，具有双叶状的左心耳或其他解剖变异则不能使用本系统进行闭合。

早期的临床研究纳入82例非瓣膜病永久性房颤患者，成功封堵78例［13］。未成功的4例患者包括2例心包积液，1例心包粘连，1例患者不合适进行房间隔穿刺。另外术前有13例患者因左心耳血栓而放弃了封堵治疗。有70例患者完成了1个月随访，经食管超声检查（TEE）证实，96%患者左心耳完全闭合，4%患者多普勒超声检测发现左心耳仍然存在直径小于2 mm的花色血流。最近，Bartus等［14］报道了89例非瓣膜病房颤患者，进行左心耳结扎术，手术即刻成功率达95%，其中3例发生＜2 mm的残余分流，1例＞3 mm的残余分流，术后并发症包括2例严重心包炎，1例心脏压塞，2例无明显原因的猝死，和1例非栓塞性的脑卒中发生。其1到3个月的完全闭合左心耳的成功率达95%，随访1年，有65例进行TEE检查，完全闭合率达98%。由于经心外膜缝扎左心耳，左心耳内不残留任何残留物，也不会导致植入物血栓、脱落、摩擦左心耳导致心脏压塞等并发症的优点，LARIAT系统具有较广阔的临床应用前景。

6 其他左心耳闭合系统

除了以上封堵系统以外，国内外已经研制成功的封堵器包括Occlutech、新型Coherex、Custom等各种材质和形状的封堵器，这些封堵系统有的正在对结构进行改进，有的已经进入临床试验阶段。

随着介入技术不断的进步、新的介入器械的不断研究，大量的经皮左心耳封闭装置已经应用到临床。LARIAT缝扎系统已经被FDA和欧洲CE批准，Watchman，ACP封堵器被欧洲批准。但是以上左心耳闭合装置在成功封闭左心耳的同时，也伴随着较高的围手术期不良事件的发生率，甚至导致死亡。所以避免或减少介入手术相关并发症的发生，为今后左心耳闭合系统研制的重点。

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