小剂量安定类药物治疗慢性耳鸣的安全性

石勇兵

人群中约10%～15%的人有耳鸣[1～3]，其中约1/4 需要接受诊治，约5%为严重耳鸣[3,4]。情绪变化和失眠是严重耳鸣的常见并发症，可以严重影响患者的日常工作和生活质量，也是患者求医的主要原因。

耳鸣的治疗应以治疗病因为主，但慢性耳鸣常常没有明确的病因，此时处理应以减轻耳鸣对患者影响、改善其生活质量为主。治疗耳鸣以综合治疗较为有效，需要结合声学疗法、药物、安抚以及适当的心理干预和其他辅助治疗。寻找有效的耳鸣治疗药物一直是耳鸣研究的重点之一，学者们对包括镇静剂、抗癫痫药物、抗抑郁药、催眠剂、麻醉剂、类固醇药物、血管活性药物以及各种非传统药物在内的多种药物在耳鸣治疗中的作用进行了研究，其效果不尽相同[5～13]。镇静剂类药物被认为能够抑制可能与耳鸣及其相关症状有关的中枢神经活动紊乱，从而达成治疗效果[8,10,14～16]。安定类药物主要作用于中枢合伽玛氨基丁酸(GABAa)受体，产生抑制为主的作用，具有抗焦虑、镇静、催眠、解痉、抗癫痫等功效；其常见副作用有药物耐受、困倦、注意力不集中、性功能障碍、行为异常、步态不稳以及抑郁症状等[17,18]， 。长期使用安定类药物后停药时有可能引发戒断症状[19～21]。此外，安定类药物有一定的被滥用风险，不过一般认为这种风险不是十分严重[20,22～24]。尽管如此，对长期使用安定类药物还是应持谨慎的态度[25]。

国外已有安定类药物用于耳鸣治疗的研究，使用的剂量多低于治疗焦虑症时所用的剂量[26～28]，用药时间也均未超过3个月。尽管这些研究在不同程度上显示安定类药物对耳鸣患者有一定疗效，但却没能明确长期使用安定类药物治疗耳鸣的安全性问题。因此，本研究对长期使用安定类药物治疗的一组慢性耳鸣患者进行随访，探讨其治疗耳鸣的作用及安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象 2010年9月至2011年3月期间在美国俄勒冈医科大学(Oregon Health & Science University)耳鸣诊所诊治的47例慢性耳鸣患者接受了安定类药物治疗，其中26例进行了随访且资料完整，作为本研究对象。26例中，男17例，女9例，年龄34～76岁，平均52.0±13.9岁，病程1～120个月，平均17.76±22.45月。其中伴精神心理症状及睡眠困难21例，焦虑症状20例。

1.2研究方法

1.2.1用药种类及剂量 26例慢性耳鸣患者中，17例使用的是阿普唑兰(alprazolam)，使用的其他安定类药物还有安定(diazepam)、氯硝安定(clonazepam)和氯羟安定 (lorazepam)。3例患者同时使用了两种安定类药物(2例同时使用阿普唑兰和安定，1例使用阿普唑兰和氨羟安定或安定)。使用阿普唑兰的17例患者中，15例使用的剂量等于或低于1.5 mg/d，1例为2.0 mg/d，1例为3.0 mg/d。26例患者中的22例(84.62%)在接受随访时使用安定类药物的时间达5个月以上，最长为36个月，另外，4例用药时间1～4个月，已停药者已用药时间在1～17个月之间，其中用药时间短而停药者多与难以耐受副作用有关。

1.2.2随访 26例患者接受了电话追踪随访，随访内容包括询问所使用的具体药物品种、剂量、使用的时间长短、副作用、疗效以及是否停止使用该药物和停用的原因。

2 结果

26例随访中没有发现滥用药物的现象。26例患者中14例(53.85%，14/26)曾经历了轻微的副作用，包括困顿(8例)、疲倦(3例)、头晕(2例)、噩梦(1例)、食欲增加(1例)、头痛(1例)、言语不流畅(1例)等。 这些副作用多为一过性或者容易耐受。

6例患者(23.08%，16/26)在两次使用药物之间或忘记使用药物时感受到了症状反弹，包括焦虑加重、睡眠减少、耳鸣增加、恶心、手抖和皮肤感觉异常，提示有药物依赖的倾向。

26例患者中20例(76.92%)感受到了药物疗效，包括睡眠改善(15例)、焦虑感下降(12例)、耳鸣及其对患者的影响减轻(12例)以及听觉过敏改善(3例)。

26例患者中有9例(34.62%)在接受随访时已经停止使用安定类药物，其中7例停用的原因只是希望能够不使用药物，另外两例停用的原因为难以耐受药物的副作用。在继续使用安定类药物的17例患者中，10例只是间断或偶尔使用，或者使用低于医嘱指定的剂量。

3 讨论

安定类药物主要用于焦虑症、恐怖发作和失眠的治疗，体内半衰期多为数小时至十数小时。治疗焦虑症时，其疗效达到峰值的时间可长达数日[20,29]，且疗效不易产生耐受。对镇静作用的耐受产生相对较快[20,30]，可能与GABAa受体表达下调有关[31]。戒断症状可在用药数周后快速停药时发生[19～21]，并可能与安定类药物对皮质醇代谢的影响[32]以及患者的依赖性性格有关[33]。对安定类药物的依赖还与使用较大剂量和较长时间有关，有酗酒或滥用药物史的患者尤其如此[34～36]。不过，在众多使用安定类药物的患者中，擅自增加剂量或者滥用的仍占少数[37]。事实上，在长期使用安定(超过3个月)的过程中，多数患者常常会主动降低使用剂量，或者间断使用，甚至尝试自主停药[24，38]，本组对象中有9例患者随访时已自主停药。一些学者认为长期使用安定类药物并不一定代表着药物依赖、成瘾或者滥用[23，24]。不过医学界和公众对长期使用安定类药物可能导致滥用仍存有疑虑[25]。

文献报告使用安定类药物治疗耳鸣的研究主要集中于阿普唑兰，使用的剂量不超过1.5 mg/d，远低于用于治疗焦虑症时的常用剂量[26～28]。此类研究多为短期(不超过3个月)研究。本研究中84.62%慢性耳鸣患者使用安定类药物的时间在5个月以上，更接近长期用药，而所使用的剂量仍为相对的低剂量，结果显示，76.92%的患者服用小剂量安定类药物可达到一定的治疗效果，与上述文献的结果接近。不过即使是使用相对低剂量的安定类药物，轻微副作用的发生也相对较普遍，本组53.85%的患者出现了轻微副作用，这些轻微副作用与文献中报告的安定类药物常见副作用基本一致，且大多十分短暂或很容易耐受，通常不成为继续用药的障碍。但本组对象中即使应用相对较低的剂量，仍有23.08%(6/26)的患者产生了不同程度的药物依赖，表现为当体内药物水平下降时出现戒断症状，提示在停用安定类药物时务必应遵循逐渐降低剂量至停药的原则，切忌突然停药。尽管有34.62%的患者在随访时已停止使用安定类药物，但停药的原因多数是出于患者的自主意愿而非由于药物的不良作用，与文献报告相近，这些使用安定类药物已超过5个月的患者中多数在用药过程中主动寻求减低使用剂量和频次，而非滥用。

总之，本研究结果提示，低剂量安定类药物对慢性耳鸣有一定的治疗效果，但部分患者可能产生短暂或轻微的副作用，长期使用时少部分患者可能产生轻度的药物依赖。在长期使用的过程中，多数患者会自主寻求减低药物使用的剂量，而非滥用药物。由此，安定类药物在多数慢性耳鸣患者可以是一个值得考虑的用药选择，特别是有明确适应症时(如耳鸣合并焦虑、失眠等)。总体上此类药物在小剂量应用于耳鸣治疗时是安全的，但对长期使用安定类药物的慢性耳鸣患者应注意随访、监督。

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