纳米载体系统在核医学的应用

姚 宁，王荣福

(北京大学第一医院 核医学科，北京 100034)

纳米材料一维空间尺寸小于100纳米[1]，其特殊的体积及结构使其具有一些特殊性质，比如较好表面活性中心、较高催化能力、高表面可修饰性、低毒性以及不易受体内和细胞内各种酶降解等，使其在生物医学领域得到广泛应用，如药物运输、生物显像、疫苗制备等[2]。近年来,基于纳米材料技术的快速发展，纳米载体系统在分子核医学[3]领域中的研究受到广泛且深入的关注。

纳米材料种类繁多，用于核医学领域的纳米材料在不断更新，目前已不单纯是脂质体[4]，还包括聚合物泡囊[5]、树状聚合物[6]、聚合物胶束[7]等材料。由不同材料构成的纳米颗粒将药物包封于囊内或在纳米颗粒表面偶联特异性配体、抗体、显像剂等小分子物质，可以有效调节药物释放的速度，同时靶向定位于病变部位，提高药物作用的靶向性，使病变部位显影。另外，对纳米材料表面进行修饰，改变其极性，可增加生物膜的透过性，提高药物生物利用率。

世界卫生组织调查表明，到2030年，癌症患者的数量将超过1.31亿。早至2005年，美国国家癌症研究中心便提出了癌症纳米技术计划，将纳米技术、癌症研究和分子生物医学相结合，通过纳米技术的发展，改进癌症预防、诊断与治疗的方法。近年来，纳米技术已被广泛应用于肿瘤显像与治疗领域。对于肿瘤显像和治疗，理想的放射性核素应该最大限度聚集于肿瘤部位，与正常组织形成良好的对比。放射性核素与纳米载体的结合能够使放射性核素在靶组织内有更好的分布，同时纳米负载药物后能够克服化疗过程中的药物对人体的毒副作用。本研究对纳米材料的优势以及在核医学领域的应用进行阐述，并展望其在核医学领域的应用潜力。

1 纳米材料的优势

1.1 主动与被动靶向运输相结合

与传统药物相比，纳米材料凭借其体积和材质上的优势，可以实现被动靶向运输和主动靶向运输的结合。被动靶向产生的主要原因是透过性增强和滞留(EPR)效应[7]，由于肿瘤组织中的血管不同于人体正常血管，其血管上毗邻的内皮细胞之间存在600～800 nm的空隙，且肿瘤组织内淋巴回流不畅，造成了透过性增强和滞留(EPR)效应的产生，纳米颗粒可以通过间隙进入肿瘤组织，实现纳米载体的被动靶向给药。研究表明[8]，依靠纳米材料为载体的药物运输效率会提高。但是纳米材料适合穿透早期肿瘤新生血管上皮细胞间隙，产生EPR效应，提高药物利用率，然而中晚期肿瘤中部分肿瘤间质流体压较高，导致药物摄取减少，并且肿瘤类型及解剖位点存在的差异也使纳米药物容易溢出。研究者通过将靶向配体和抗体偶联于纳米载体，使纳米载药系统靶向定位于特异性表达或过表达某种受体或抗原的肿瘤组织中，通过主动靶向运输提高药物运载效率。例如，将参与肿瘤新生血管生成的多肽类配体RGD序列偶联于金纳米颗粒表面，同时让金纳米颗粒携带红外探针和抗癌药物，当该组装好的纳米颗粒进入人体后，配体RGD特异性识别αVβ3整合素，而αV整合素在肿瘤新生血管中高度表达，金纳米颗粒在肿瘤内大量聚集，纳米颗粒在配体RGD的引导下完成了主动靶向运输过程[9]。纳米颗粒利用透过性增强和滞留(EPR)效应获得了被动靶向运输特性，通过靶向配体和抗体偶联于纳米载体使其获得主动靶向运输[10-11]的特性，提高纳米颗粒的靶向效果。

1.2 表面可修饰性强

纳米材料是指三维空间中至少有一维处于纳米尺寸范围的任何材质，因而注定了其种类繁多且性能多样。由于采用不同的原始材料和制作方法，形成了形状和大小各异的纳米颗粒，可用于不同的科研和临床使用，例如脂质体、聚合物药物轭合物、聚合物微泡、胶束等[12-14]。20世纪90年代中期，国际材料会议提出了纳米微粒表面工程的概念，即利用物理和化学的方法改变纳米微粒表面的结构和状态，从而赋予微粒新的性能并使其物理形状得到完善。通过修饰后的纳米微粒，可以提高微粒的表面活性，改善组织相容性，增溶难溶性药物，实现体内长循环，增加药物作用时间，提高生物利用率等[15-16]。

1.3 减少或逆转多药耐药现象

在肿瘤治疗过程中，多药耐药现象是影响癌症治疗效果的主要因素之一，主要表现为抗肿瘤治疗后肿瘤大小未出现明显变化或肿瘤再次复发。由于机体一些天然屏障如血脑屏障、肿瘤内的酸性环境对抗癌制剂的中和作用以及肿瘤组织间液的高压力状态等产生了多药耐药现象。此外，肿瘤组织中一些酶活性的改变，细胞凋亡调节路径的改变以及药物外排的增加等都使肿瘤产生了多药耐药现象，严重影响了抗癌药物的治疗效率。纳米载体系统可提高抗癌效率，已有研究[17-19]证实抗癌药物能够在纳米载体的运载下有效地通过血脑屏障到达颅内肿瘤。另外，使用纳米材料对抗癌药物进行包裹，例如使用多聚氰基丙烯酸烷酯纳米颗粒包裹抗癌药物阿霉素，阻止阿霉素在进入细胞前与肿瘤组织的酸性环境有过多接触，一旦纳米颗粒运载阿霉素进入细胞内，氰基丙烯酸烷酯水解其产物与阿霉素就会形成离子对克服细胞膜上外排泵的作用[20-21]实现药物外流的逆转，与动物实验中的隐性对照组相比，以纳米颗粒为载体的抗癌药物抗癌效果更明显。除此之外，研究者通过纳米载体偶联的配体与细胞膜上的受体特异性结合，通过受体介导的内吞作用，有效减少多药耐药现象的发生。

2 纳米材料在核医学中的应用

2.1 多模态显像

分子影像学是采用影像学技术对活体内参与生理或病理过程的分子进行可视化检测，活体状态下对分子、细胞和基因的变化进行定性和定量研究的一门科学。核磁共振成像、活体光学成像及核素显像是该领域的三大主要技术，三种成像方式在单一成像时各有利弊。多模态成像即是多种成像模式的结合，能够将不同显像模式的优势互补，是分子影像学未来发展的方向。实现多模态成像的关键是多模态分子探针。单靶点分子探针检测准确度较差且容易造成假阳性，多模态分子探针可以实现多个靶点的同时识别，能够提高肿瘤诊断的灵敏度和准确度。纳米材料因为其独特的性能而成为多模态分子探针的最佳选择之一。纳米颗粒在组装过程中可以形成球状、柱状、环状等形状各异的内部空间，将不同的显像剂载入储存空间内部或外部，也可同时使用有磁性的纳米材料，如铁纳米颗粒，制成多模态分子探针，例如[22]将超顺磁性氧化铁置于纳米颗粒内部，在该纳米颗粒进入体内到达相应靶器官后，纳米颗粒携带的不同配体与肿瘤细胞相结合，一次给药即可同时进行SPECT/CT及MRI成像，从不同的角度了解探针在体内分布、排除情况和生理病理情况，同时，将靶向基团偶联于纳米颗粒外部基团，实现多靶点同时识别活体多模态成像，例如[23]，制备放射性核素碘标记的脂质体表面同时携带荧光探针，该双功能探针通过SPECT显像和荧光显像来研究在肿瘤微环境中纳米颗粒如何突破各种屏障抵抗多药耐药现象，追踪肿瘤血管的侵犯情况和肿瘤血管的渗透性，发现纳米颗粒的滞留情况取决于局部血流及纳米颗粒本身的大小，较大的纳米颗粒在局部血流较快区域容易出现耐药现象，而较小纳米颗粒在局部血流较慢区域相对不易出现耐药现象；另外，表面含有配体的纳米颗粒通过主动运输能够有效克服纳米颗粒由间质液重新回流到血液系统。一些放射性核素标记的磁性微泡[24]，例如99Tcm标记的功能化微泡，通过功能基团DTPA、TOPA等修饰形成磁性微泡，进行一次SPECT/CT/MR显像即可从不同角度获得疾病的解剖和功能信息，对疾病的诊断效率有明显的提升。

2.2 智能化纳米载体

纳米载体系统的发展历程大概经历了三个阶段，第一代纳米载体主要是通过自身尺寸及结构上的优势，经过外表面修饰拥有亲水性外壳，在肿瘤组织中产生透过性增强和滞留(EPR)效应实现被动靶向运输。由于部分肿瘤类型及解剖位点的区别，以及晚期肿瘤间质流体压升高等因素，都会导致纳米药物不能按预期进入肿瘤组织，主动靶向纳米载体系统作为第二代纳米载体受到研究者的关注，通过对纳米材料外壳的进一步修饰，连接靶向多肽、受体、配体等小分子物质，实现纳米载体的主动靶向运输，提高肿瘤治疗和显像的效率。尽管纳米载体实现了靶向运输，但部分药物到达人体正常组织还是会产生毒副作用。为此，第三代智能型纳米载体的研究逐步兴起，肿瘤组织内的pH、温度等和正常组织存在一定差异，正是利用这些微小的差异，研发了对pH、温度敏感的智能基团[25-26]，如pH敏感集团、温敏基团，纳米载体，使纳米载药系统受到智能化控制，由于药物被纳米材料包裹即使少量药物到达正常组织中，仍然得不到释放而到达肿瘤组织的纳米载体在肿瘤组织环境中受温度、pH调控，能够打开外壳，释放药物而发挥作用，例如[25]利用肿瘤细胞周围低pH及低金属蛋白酶2(MMP2)的特性，构建出一种能够在低pH及金属蛋白酶2环境中被激活的细胞穿透肽，将这种细胞穿透肽连于纳米颗粒表面，进入人体的纳米颗粒一旦感受到了周围环境中pH及金属蛋白酶2的改变，细胞穿透肽将被激活，纳米颗粒在活化穿透肽作用下内化进入细胞，释放纳米颗粒内包裹的抗血管内皮生长因子干扰RNA及阿霉素，抑制肿瘤新生血管及促进肿瘤细胞凋亡，结果表明,该纳米颗粒有良好的血管靶向性、毒副作用小且抗癌效果明显。

2.3 纳米载体系统在诊断治疗学中的应用

目前，肿瘤治疗的主要手段有手术、放疗和化疗，化疗药物在体内代谢情况及作用位点的评估十分重要。在核医学领域，用131I进行甲亢和甲状腺癌的诊断和治疗，最近，使用放射免疫法对某些肿瘤同时诊断和治疗[27]，“诊断治疗学”正越来越多受到重视。一个成熟的诊断治疗学的显像剂和药物能够有效运输到靶点并且能够提供足够的显像信号，靶点区域药物溶度充足[28]。纳米载体在显像治疗学上有着很大的优势，以纳米载体为媒介可将化疗药物和显像剂结合。例如[29-30]合成荧光纳米胶体颗粒，将抗癌药物阿霉素包裹在纳米胶体颗粒内部，一旦纳米颗粒进入小鼠体内，通过活体光学成像仪器收集小鼠体内的荧光信号，定位荧光位点，完成活体追踪药物运输及代谢过程、明确作用位点以实现肿瘤靶向显像，同时化疗药物释放完成对肿瘤疾病的治疗，提高了疗效，在肿瘤诊断治疗应用中具有较大潜力。

3 小结

综上所述，纳米材料具有特异性、靶向性、定量准确和易吸收等特点。近年来，基于纳米材料的多模式分子显像技术、纳米显像治疗一体化技术等都取得重大进展。但是,由于纳米材料对人体长期作用的影响还不是十分清楚,以及纳米颗粒的毒性作用[1,31]限制了临床应用。纳米载体系统在核医学领域的应用为肿瘤的诊断和治疗带来了新的机遇和挑战。

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