血清胰岛素样生长因子在机体生长发育中的作用研究进展

谭志团 任 翼 石 霖

海口市妇幼保健院儿科，海南海口 570203

儿童生长受到遗传、营养和其他环境因素的综合影响，其中生长激素释放激素-生长激素-胰岛素样生长因子（GHRH-GH-IGF1）内分泌轴是调控生长的主要因素。研究显示血清胰岛素样生长因子（IGF-Ⅰ）水平与胎儿及婴幼儿生长发育有密切关系，并且不同胎龄出生的婴儿后期发育甚至儿童及成人期发育还受IGF-Ⅰ基因多态性的影响[1]。本文就血清胰岛素样生长因子在胎儿、婴幼儿生长发育中的作用综述如下：

1 下丘脑-生长激素-胰岛素样生长因子I轴

下丘脑-生长激素-胰岛素样生长因子Ⅰ轴由生长激素（GH）、生长激素受体（GHR）、胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、胰岛素样生长因子Ⅰ受体、胰岛素样生长因子结合蛋白组成。其中生长激素的分泌由生长抑素和生长激素释放激素共同调控，前者对生长激素分泌有抑制作用，后者促进生长激素分泌。生长激素与受体在靶细胞结合后刺激肝脏细胞合成分泌胰岛素样生长因子，同时调节人体其他组织对胰岛素样生长因子Ⅰ的旁分泌，胰岛素样生长因子Ⅰ分泌后通过与对应的结合蛋白的转载进入组织，进而发挥其对生长和代谢的调节作用[2]。在机体分泌胰岛素样生长因子Ⅰ的同时，随着量的增多，其对生长激素的分泌会产生负反馈作用，从而抑制生长激素的释放。

2 IGF-Ⅰ的生理作用

胰岛素样生长因子因其结构与胰岛素类似而得名，是生长激素产生生理作用过程中必须的-种活性蛋白多肽物质，包括IGF-1和IGF-2两种，IGF-Ⅰ是一个有70个氨基酸的单链碱性蛋白，分子量7649 Da，IGF-1是-种活性蛋白多肽物质，它是人体内肝细胞、肾细胞、脾细胞等十几种细胞自分泌和旁分泌的产物。其主要生理作用有：①促进骨的合成代谢保持其正常结构功能：IGF-1可明显地促进多种来源的软骨细胞分裂增殖和软骨基质的合成[3]，IGF-1还可刺激软骨细胞合成软骨基质特异型胶原蛋白-Ⅱ型胶原，增加糖胺聚酶的活性，增强成骨细胞的碱性磷酸酯酶的活性。②促生长：IGF-1是人体内非常重要的细胞有丝分裂促进剂，是细胞由G1期向S期分裂的必需的因子[4]。③促细胞分化：IGF-1与一些生长因子合用能促进细胞分化成熟，目前研究显示IGF-1对肌母细胞、成骨细胞、脂肪细胞、神经细胞、造血细胞等的增殖分化起调节作用。④降糖、降脂作用：IGF-1能增强人体对葡萄糖和氨基酸的吸收，促进糖原的合成和乳酸分泌，抑制糖原分解，还可促进脂肪分解和糖原合成，降低血中总三酰甘油、极低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。此外还参与创伤修复，骨骼和神经系统的发育和分化过程。

3 IGF-Ⅰ对胎儿及婴幼儿生长发育的影响

临床研究显示胎儿脐动脉和脐静脉血中IGF-Ⅰ水平差异无统计学意义，证明了母体和胎儿体内的IGF-Ⅰ的分泌具有独立性，胎儿组织细胞可能自动分泌IGF-Ⅰ，而母体IGF-Ⅰ可能不通过胎盘。

有研究显示适龄胎儿脐血IGF-Ⅰ水平较同龄宫内发育迟缓胎儿高40%，较超龄胎儿低约10%[5]，说明胎儿脐血IGF-Ⅰ水平与胎儿发育程度有相关性，对此学者研究显示血IGF-Ⅰ水平与新生儿体重及身长呈明显正相关，且正常体重胎儿IGF-Ⅰ水平低于高体重儿，高于低体重儿[6]，提示在孕期中，IGF-Ⅰ可能参与胎儿体重的调控。Lassarre等[7]通过对不同孕周胎儿脐动脉穿刺取血检测IGF-Ⅰ，结果显示IGF-Ⅰ水平与孕龄呈正相关，正常胎儿IGF-Ⅰ水平在妊娠33周时接近50 ng/L，而到足月时IGF-Ⅰ水平可增加2～3倍。Verhaeghe等[5]测定 362例孕 28～41周胎儿脐血IGF-Ⅰ发现，IGF-Ⅰ水平随孕龄延长而增高，至妊娠39周左右达到高峰，与Lassarre等[7]的研究结果相符。

关于IGF-Ⅰ对婴幼儿生长发育的影响，国内Wang等[8]分析1～24个月婴幼儿IGF-Ⅰ与生长发育的关系认为，血清IGF-Ⅰ水平均与婴幼儿期生长发育速度密切相关。Arosio等[9]认为婴幼儿体格发育落后于GH-IGF-1轴功能持续受损有关，但具体机制尚不明确。但是关于婴幼儿的出生体重与IGF-Ⅰ的关系尚没有统一的结论，国外学者多数认为婴幼儿出生体重与脐血IGF-Ⅰ水平呈正相关[10-11]；因此目前已经有学者在动物实验中尝试以外源性IGF-Ⅰ治疗胎儿宫内发育迟缓，结果显示外源性IGF-Ⅰ可以使胎儿生长速度加快，胎体脂肪蛋白质累计增加，体重明显增加[12]。

目前研究证实IGF-Ⅰ对胎儿的生长发育有重要影响，虽然IGF-Ⅰ影响胎儿生长发育的具体机制尚未明确，但其对胎儿生长发育的影响已经得到普遍认可。

4 IGF-Ⅰ在生后生长发育中的作用

IGF-Ⅰ对人体生活生长发育有重要的促进作用，主要体现在IGF-Ⅰ通过自分泌或局部分泌促进骨骼组织生长方面，首先IGF-Ⅰ可介导生长激素分泌，直接促进骨骼生长发育；其次IGF-Ⅰ是一种细胞有丝分裂促进剂，可通过局部分泌直接促进关节软骨细胞增殖分裂，促进骨骼生长[13]。另外胰岛素样生长因子结合蛋白3是转运和储存胰岛素样生长因子的载体，其本身也具有独立的促生长作用[14]。

5 IGF-1临床测定及IGF-1生成试验

胰岛素样生长因子是一组结构上相关的多肽类生长因子，人类生长介质具有以下特点：①其血清中浓度受GH调节；②具有胰岛素样活性；③能促进软骨细胞的有丝分裂；④在血液中与一种或多种大分子携带蛋白质结合而被输送。IGF对所有组织均有胰岛素样活性，它可分IGF-1和IGF-2，IGF-1和IGF-2与胰岛素来源一样，均是单链多肽，它们的分子序列大部分相似，IGF-1的水平主要受GH的调节，IGF-1的浓度在很大范围内与GH浓度一致，而IGF-2则只是轻度依赖于GH。IGF-1介导生长激素产生生长效应，是反映GH-IGF功能另一种重要指标，是GH缺乏症诊断重要指标。正常年青成人IGF-1水平为0.5～2.0 U/mL，垂体功能低下时，常＜0.2 U/mL，正常婴儿常＜0.2 U/mL，随年龄增长而上升，在10～12岁时大约为1.04 U/mL，所以IGF-1浓度与年龄密切相关，而且尚受甲状腺素、泌乳素、糖皮质激素和营养状态影响。另外，IGF-1测定还具有一定的鉴别诊断意义。如一个矮小儿童，GH激发试验中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生长速率加快，表明该儿童的生长激素分子有变异；如IGF-1不升高，生长不加速，则表明生长激素分子无变异，系生长激素受体缺陷[15]。

6 IGF-1在生长相关疾病诊治中的应用

生长激素缺乏症（GHD）是由于垂体前叶合成和分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏，或由于结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。IGF-1主要以蛋白结合的形式（IGF-BPs）存在于血循环中，其合成也受GH-IGF轴的调控，两者分泌模式与GH不同，体内水平甚为稳定，其浓度在5岁以下小儿甚低，且随年龄及发育表现较大，青春期达高峰。因此IGF-1和IGF-BP3都是检测GH-IGF轴轴功能重要指标，目前可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测[16]。

儿童特发性矮小（ISS）是指病因不明矮小，即不伴有潜在病理状态的身材矮小，是儿童期身材矮小的最常见原因[17-18]。国内高兰英等[19]研究发现IGF-1生成试验后ISS组IGF-1水平明显低于GHD组，并且ISS组给予促生长激素刺激后，约30%的患者IGF-1反应并不明显，提示ISS患者可能存在GH-IGF轴异常情况，由此，提示IGF-1可用于儿童ISS病因鉴别。

7 小结

IGF-Ⅰ作为下丘脑-生长激素-胰岛素样生长因子Ⅰ轴重要组成部分，其在胎儿及婴幼儿生发育中的重要作用已经得到普遍认可，目前已有研究将其应用于生长发育疾病的诊断及治疗中，但IGF对各组织系统的作用还仅是体外实验及动物实验结果，其在细胞分子层面的作用机制还需要进一步研究证实。

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